Insights into the pathogenesis of infant pro-ss acute lymphoblastic leukemia with t(4;ii) translocatl on
- Autores: Cristina Prieto Fernandez
- Directores de la Tesis: Clara Bueno Uroz (dir. tes.), Pablo Menéndez Buján (codir. tes.), Neus Agell Jané (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josép María Ribera Santasusana (presid.), Jordi Esteve Reyner (secret.), María Ángeles Vicente López (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
La LLA infantil con reordenamiento MLLAF4 es el cáncer más frecuente en niños, representando el 80% de las leucemias infantiles. Para estudiar el origen y la evolución de esta enfermedad es esencial establecer un modelo que recapitule fielmente el fenotipo que se da en humanos, permitiendo desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. A pesar de los numerosos esfuerzos realizados, a día de hoy no existe un modelo animal de LLA con reordenamiento MLLAF4. El fracaso de los modelos murinos en el desarrollo de una enfermedad con fenotipo y latencia comparables al humano alimenta la duda de si MLLAF4 es capaz, por sí solo, de actuar como un evento único responsable de inducir LLA o es necesaria la presencia de otros eventos secundarios para la iniciación leucémica. Los pacientes de LLA con MLLAF4 presentan una de las frecuencias de mutaciones somáticas más bajas de todos los cánceres secuenciados. La única mutación detectada recurrentemente (47% de los casos) es la que afecta a la vía RAS, y aparece de manera subclonal, relacionado con peor pronóstico y baja respuesta a la quimioterapia. Estos datos sugieren que la activación de KRAS podría cooperar con MLLAF4 para la transformación o inmortalización de progenitores hematopoyéticos humanos, aunque sería necesario estudiar el efecto de ambos oncogenes en un contexto celular humano.
Con este fin, en este trabajo se transdujeron progenitores CD34+ con EV, KRASG12V, MLLAF4 y MLLAF4-KRASG12V y se purificaron por FACS para después emplear las células transducidas en ensayos in vitro e in vivo. Esta técnica nos ha permitido observar que la expresión de KRAS, tanto por sí solo como en combinación con MLLAF4, aumenta la capacidad de injerto de los progenitores, indicando que ambos genes no cooperan para aumentar el quimerismo ni iniciar el proceso leucémico in vivo. De manera similar, los ensayos in vitro indicaron que estos genes no cooperan para inmortalizar los progenitores CD34+. Cabe destacar que la expresión de KRAS y MLLAF4, tanto en ratones trasplantados con progenitores hematopoyéticos como con líneas celulares, induce hematopoyesis extramedular (hígado, bazo y sangre periférica). De forma similar, la expresión de KRAS confiere a las células t(4;11)+ la habilidad de infiltrar el sistema nervioso central. Además, los perfiles de expresión génica de blastos procedentes de sangre periférica de •pacientes t(4; 11)+ revelaron una sobreexpresión de genes relacionados con migración y movilidad, así como una disminución de la expresión de genes relacionados con agregación y adhesión celular, apoyando la salida de la médula dependiente de KRAS y la hematopoyesis extramedular de células MLLAF4+. Los altos contajes de células de serie B (WBC) y la infiltración del sistema nervioso central son fenotipos característicos de los pacientes de LLA pro-B MLLAF4+. Globalmente, este trabajo indica que KRAS no coopera con MLLAF4 en la iniciación de la leucemia en progenitores hematopoyéticos CD34+ de cordón umbilical pero tiene un impacto en la homeostasis de los progenitores que expresan MLLAF4, sugiriendo que la activación de KRAS en LLA MLLAF4+ puede ser importante en el mantenimiento del tumor, más que en la iniciación. Proponemos que la transformación mediada por MLLAF4 pueda depender de lesiones epigenéticas alternativas o aparecer en un contexto celular previo y más vulnerable a estos eventos.
Además de las manifestaciones clínicas típicas de la leucemia linfoide aguda (fiebre, dolor óseo, sangrados, palidez, fatiga, infecciones) este tipo de leucemia cursa en aproximadamente la mitad de los casos con infiltración del sistema nervioso central
