Homólogos de inmunoreceptores de la familia slam codificados por citomegalovirus

• Autores: Pablo Martinez Vicente
• Directores de la Tesis: Ana Angulo Aguado (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Alcami Pertejo (presid.), Jordi Sintes Castro (secret.), Montserrat Plana Prades (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Virología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • INTRODUCCION El cltomegalovirus (CMV) en un patógeno ubicuo que pertenece a la familia de los herpesvlrus y presenta una elevada seroprevalencia en la población (1). En Individuos lnmunocompetentes la infección primaria es normalmente asintomática y el sistema inmunológico es capaz de controlar el virus que permanece latente en el organismo indefinidamente. En cambio, en individuos lnmunodeprimldos, la Infección o reactivación del CMV humano (HCMV) puede ocasionar graves patologías. Además, representa la principal causa viral de ciertos tipos de defectos congénitos. La infección por el CMV es altamente específica de especie, por lo que su estudio se realiza tanto In v!tro como mediante modelos animales que son infectados con sus correspondientes CMV. El genoma del HCMV consiste en una molécula de ADN de doble cadena lineal de gran tamaño y presenta más de 250 potenciales fases de lectura abiertas (2). Actualmente se desconoce la función de alrededor del 70% de los genes codificados por el HCMV.

    Como resultado de millones de años de coevolución con su huésped y con objeto de persistir en él Indefinidamente, el CMV ha desarrollado múltiples mecanismos de manipulación de la respuesta Inmunológica, tales como bloquear la presentación antlgénlca, interferir con la respuesta de las células NK, etc. (3). Un número de estas funciones inmunomoduladoras son llevadas a cabo por productos virales homólogos a proteínas celulares, resultado de la <::aptura por el CMV de genes del huésped (4). Mientras algunos de estos genes capturados han mantenido sus funciones originales, otros han divergido para interferir en procesos inmunológicos adicionales.

    Los receptores de la familia Signaling Lymphocyte Actlvation Molecules (SLAM) se expresan diferencialmente en la superficie de células hematopoyétlcas, incluyendo células T, células B, células dendríticas, ma,rófagos y células NK (5). Son gllcoproteínas transmembrana tipo I con una región extracelular formada por un dominio lnmunoglobulina (Ig) de tipo variable (Ig V-llke) en el extremo N-termlnal y un dominio Ig de tipo constante 2 (Ig C2-llke). Una excepción es LY9 que presenta la estructura Ig V-like / Ig C2-like repetida en tándem. Todos ellos contienen una reglón citoplasmática, salvo CD48 que se encuentra anclado en la superficie celular a través de un anclaje gllcosll-fosfatidil-inositol (GPI) (6). Los receptores SLAM interaccionan a través de su dominio Ig V-like N-termlnal de manera homofíllca, exceptuando 284 y CD48 que Interaccionan heterofíllcamente entre ellos. En su cola cltoplasmátíca casi todos los receptores SLAM poseen una o más coplas de los motivos denominados Immunoreceptor tyroslne-based switch motlf (ITSM). Tras las interacciones con sus respectivos llgandos, los motivos ITSM de dichos receptores se fosforllan, promoviendo el reclutamiento de las moléculas adaptadoras SLAM-assoclated protein (SAP) o Ewlng's sarcoma-associated transcrlpt-2 (EAT-2), lo que conduce a distintos eventos de transducción de señal que regulan numerosas respuestas Inmunitarias tanto Innatas como adaptativas (7).

    264 se expresa principalmente en las células NK y los linfocitos T citotóxicos. Al interaccionar con CD48 actúa normalmente como un receptor activador en las células NK, estimulando la citotoxicidad celular y la producción de interferón gamma (IFN-y). Sin embargo, se ha descrito que también puede desencadenar señales inhlbidoras si los niveles de la proteína adaptadora SAP son muy bajos (8).

    Teniendo en cuenta la importancia de los receptores SLAM en las infecciones virales