Regulation of cacnas and thrombospondins by bdnf in development and in two models of dysfunctional d evelopment with altered levels of bdnf
- Autores: Alba Aina Castells Santamaria
- Directores de la Tesis: Soledad Alcántara (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Lourdes Arbonés de Rafael (presid.), M. Ángeles García Cazorla (secret.), Álex Bayes Puig (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) es un miembro de la familia de las neurotrofinas, expresado predominantemente en el cerebro, donde es conocido por promover la supervivencia, crecimiento, migración y diferenciación de las neuronas. BDNF actúa como un sensor de actividad, aumentando su expresión en respuesta a actividad eléctrica. En períodos críticos, la expresión de BDNF activa vías de señalización que inducen o reprimen la expresión de otros genes que promueven la supervivencia, el desarrollo y la estabilización de las conexiones activas.
Niveles alterados de BDNF se han encontrado en neuropatologías de desarrollo como la epilepsia, esquizofrenia y los trastornos de espectro autista, que incluyen autismo, autismo atípico, síndrome de Rett y síndrome de Asperger; y patologías metabólicas como la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD).
Los trastornos del espectro autista son condiciones graves sin tratamiento conocido que se caracterizan por déficits marcados en la comunicación y habilidades de interacción social, deterioro del lenguaje y conducta anormal. MSUD es un trastorno metabólico que provoca la acumulación de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). Si no se trata, los niños con esta enfermedad desarrollan daño cerebral severo. En autismo y MSUD, se ha propuesto que la hiperactividad temprana de BDNF ejerce un papel fisiopatológico, al contrario, el síndrome de Rett se ha asociado a una disminución de niveles de BDNF. El síndrome de Rett se asocia a mutaciones en el gen Mecp2, que regula directamente la expresión de BDNF. Independientemente del factor desencadenante, demasiado o demasiado poco BDNF durante los períodos críticos del desarrollo es perjudicial para el desarrollo cortical y podría explicar algunos de los principales rasgos autistas.
La naturaleza altamente heterogénea y multifactorial de los trastornos del espectro autista y el aumento de su incidencia en los últimos años hace de extraordinaria importancia la búsqueda de vías de señalización comunes involucradas en todos los espectros autistas que, independientemente de su origen, podrían servir como marcadores tempranos de diagnóstico o abrir nuevas posibilidades terapéuticas. Un mejor conocimiento de los efectores de BDNF y sus funciones durante el desarrollo cortical podría ayudar a comprender mejor la neurobiología del espectro autista y mejorar la detección temprana del autismo.
En esta tesis doctoral hemos investigado la función de BDNF en la regulación de las subunidades auxiliares de los canales de calcio dependiente de voltaje (Cacna2d1-2) y sus ligandos, las Thrombospondinas (Thbsl-4), unas proteínas de matriz extracelular. La unión entre estas proteínas es necesaria para la formación y estabilización de la sinapsis en el desarrollo.
Hemos descubierto que BDNF regula a los Cacnas y a las Thrombospondinas en neuronas y no en glía, aunque las Thrombospondinas sean proteínas secretadas por la glía. BDNF regula de forma específica e independiente cada isoforma tanto de los Cacnas como de las Thrombospondinas. Nuestros estudios indican que BDNF influye en la expresión de estas proteínas en el desarrollo de forma independiente en los distintos tejidos cerebrales analizados. A parte de la regulación de la expresión BDNF también afecta a la funcionalidad de estas rotefnas ensamblándolas en la sina spropiciando su interacción con proteínas sinápticas.
Estudiando modelos animales conjuntamente con muestras de sangre humanas de patologías como el MSUD y el síndrome de Rett hemos descubierto niveles alterados de estos efectores, que podrían ser unos de los responsables de las alteraciones sinápticas observadas en estas patologías. Nuestros resultados muestran que los niveles elevados de BCAAs en el cerebro observados en MSUD promueven la expresión de Cacna2d2 y su presencia en membrana, lo que podría comportar un exceso de función y un aumento en el número de sinapsis, que podría explicar la epilepsia que padecen la mayoría de pacientes de MSUD. Así mismo, hemos descubierto una red de proteínas alteradas en el síndrome de Rett relacionadas con la regulación de la síntesis de proteínas, que podrían ser nuevas dianas terapéuticas y marcadores para su detección temprana.
