Mantle cell lymphoma pathogenesis: another turn of the screw to cyclin di overexpression
- Autores: Robert Alberto Gallego
- Directores de la Tesis: Elías Campo Güerri (dir. tes.), Pedro Jares Gerboles (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Neus Agell Jané (presid.), Dolors Colomer Pujol (secret.), Miguel Angel Peinado Morales (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo de neoplasia linfoide madura con un curso clínico en general poco favorable y baja supervivencia. Este linfoma se caracteriza genéticamente por la translocación t(11;14)(q13;q32) y la consecuente sobreexpresión de ciclina D1. Además de esta alteración oncogénica inicial, la mayoría de casos presentan, en comparación con otros linfomas, un número elevado de alteraciones cromosómicas secundarias en genes implicados en el control del ciclo celular y en los mecanismos de respuesta y reparación del ADN. Funcionalmente, ciclina D1 juega un papel esencial en la transición G1/S en el ciclo celular, lo que se conoce como función canónica.Sin embargo, cada vez son más las evidencias que muestran que ciclina D1 puede estar participando en otras funciones, regulando procesos como la transcripción, la reparación del DNA, apoptosis, migración y metabolismo mitocondrial.
El objetivo principal de esta tesis doctoral es la caracterización de funciones no canónicas que ciclina D1 pudiera ejercer durante la linfomagénesis del LCM. En este proyecto de tesis nos hemos centrado en el estudio del posible papel de ciclina D1 como regulador de la transcripción (Estudio 1) y de la capacidad de inducir estrés replicativo y l daño en el ADN (Estudio 2). La alteración de estos procesos, junto con la de otros mecanismos ya descritos en el LCM, pueden ser tanto causa como consecuencia de la desregulación epigenómica en células tumorales. Por todo ello, también es un objetivo de esta tesis la caracterización de los cambios en metilación en una cohorte amplia de casos de LCM (Estudio 3).
En el estudio 1 se analizó el patrón de unión que ciclina D1 muestra en cuatro líneas celulares de LCM mediante técnicas de inmunoprecipitación de cromatina y secuenciación (ChIP-Seq). Inesperadamente, identificamos más de 40.000 regiones genómicas que mostraron interacción con ciclina D1 endógena. Estas regiones de interacción con ciclina D1 mostraron estar enriquecidas en secuencias promotoras con marcas de histonas de activación. Este patrón de unión es muy similar al que hace unos años se había descrito para el oncogen MYC, que se definió como un amplificador transcripcional. Mientras la sobrexpresión de MYC causaba la amplificación del contenido global de RNA, los niveles de RNA disminuían en modelos linfoblásticos cuando se sobreexpresaba ciclina D1. Este efecto sobre la transcripción lo confirmamos mediante el silenciamiento de ciclina D1 en líneas de LCM que causó un aumento en la cantidad total de RNA. Este fenómeno tambien se observó en linias de LCM y multiple mieloma (MM). Mediante análisis de ChIP-Seq de la polimerasa II determinamos que los niveles de ciclina D1 en los promotores correlacionaba con los niveles de polimerasa II, aumentaba la cantidad de ciclina D1 pausada en los promtores y disminuía la cantidad elongante. Tras observar que ciclina D1 se unía a CDK9, clave en el proceso transcriptcional, comprobamos que la sobrexpresión de ciclina D1 en modelos linfoblásticos aumentaba la sensibilidad a inhibidores de la transcripción. Nuestra hipótesis era que podría existir una letalidad sintética en aquellos casos con más ciclina D1 y, por tanto, menores niveles de transcripción. En líneas celulares de LCM y MM-ciclina D1 positivas, la inhibición de la transcripción es un buen candidato para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra tumores de bajo potencial transcripcional/ alta concentración de ciclina D1.
El estudio 2 comienza comprobando que la fase S es más lenta en aquellas células que sobrexpresan ciclina D1. Además, detectamos por primera vez que ciclina D1 estaba causando problemas en la progresión de las horquillas de replicación en modelos de célula B. Entre estos problemas destacamos la disminución de la velocidad de progresión de la horquilla de replicación, un incremento del número de nuevos orígenes activados, la reducción del porcentaje de horquillas con elongación activa y el aumento de horquillas bloqueadas.Todo esto nos hizo concluir que los niveles de ciclina D1 causan estrés replicativo en líneas celulares linfoblásticas.
Tras una semana de inducción de ciclina D1 observamos que se incrementaba la cantidad de proteína H2AX y CHK2 fosfosriladas, marcadores de activación del daño al ADN. Concluimos que los casos primarios de MCL podrían expresar estos marcadores de daño crónico y los analizamos mediante inmunohistoquímica. Dos tercios de los casos tenían activación de H2AX, mientras la mitad de los mismos (un tercio del total de casos) tenían activación concomitante de CHK2. Esto nos permite distinguir casos con alta activación de la respuesta a daño al DNA (ambas proteínas fosforiladas) o con baja/nula activación de la respuesta a daño al DNA. El grupo con mayor daño al DNA presentaba más anormalidades cromosómicas, menor supervivencia y más alteraciones en genes supresores de tumores como CDKN2A o TP53. Asimismo, estos casos también eran los más proliferativos (mayor Ki67).
La caracterización de las alteraciones epigenómicas en el LCM se desarrolló en profundidad en el estudio 3. Se realizó un estudio de metilación con la plataforma HumanMethylation27 BeadChip de 132 casos primarios de MCL y 6 líneas celulares. En este estudio pudimos observar que el LCM es un linfoma muy heterogéneo y que muestra un gran número de anormalidades epigenéticas cuando se compara con un tejido normal. Curiosamente, los fenómenos de hipermetilación e hipometilación de novo mostraron diferentes comportamiento. Por ejemplo, la hipermetilación se concentraba en regiones intergénicas, mientras la hipermetilación de novo aparecía frecuentemente asociada a promotores. La hipermetilacion se asociaba con una reducción de la expresión, afectando frecuentemente a genes supresores de tumores. Este fenómeno sugeriría una inactivación oncogénica mediante hipermetilación de genes supresores de tumores en casos primarios de LCM. De hecho, descubrimos un subgrupo de casos que presentaban un mayor número de epimutaciones, un mayor porcentaje de alteraciones genéticas y una menor supervivencia global. Especialmente destacable es el hecho de que este grupo de casos mostraban también una elevada firma de proliferación. Consistente con estos resultados, el gen supresor de tumores CDKN2A se encontraba hipermetilado e inactivado en un gran número de casos. En global, nuestros resultados sugieren que la desregulación del epigenoma en el LCM puede ser una consecuencia de la desregulación de la proliferación mediada en parte por la sobrexpresión de ciclina D1 y la adquisición de determinadas epimutaciones que pueden participar en la progresión tumoral.
El linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo de neoplasia linfoide madura con un curso clínico en general poco favorable y baja supervivencia. Este linfoma se caracteriza genéticamente por la translocación t(11;14)(q13;q32) y la consecuente sobreexpresión de ciclina D1. Además de esta alteración oncogénica inicial, la mayoría de casos presentan, en comparación con otros linfomas, un número elevado de alteraciones cromosómicas secundarias en genes implicados en el control del ciclo celular y en los mecanismos de respuesta y reparación del ADN. Funcionalmente, ciclina D1 juega un papel esencial en la transición G1/S en el ciclo celular, lo que se conoce como función canónica.Sin embargo, cada vez son más las evidencias que muestran que ciclina D1 puede estar participando en otras funciones, regulando procesos como la transcripción, la reparación del DNA, apoptosis, migración y metabolismo mitocondrial.
El objetivo principal de esta tesis doctoral es la caracterización de funciones no canónicas que ciclina D1 pudiera ejercer durante la linfomagénesis del LCM. En este proyecto de tesis nos hemos centrado en el estudio del posible papel de ciclina D1 como regulador de la transcripción (Estudio 1) y de la capacidad de inducir estrés replicativo y l daño en el ADN (Estudio 2). La alteración de estos procesos, junto con la de otros mecanismos ya descritos en el LCM, pueden ser tanto causa como consecuencia de la desregulación epigenómica en células tumorales. Por todo ello, también es un objetivo de esta tesis la caracterización de los cambios en metilación en una cohorte amplia de casos de LCM (Estudio 3).
En el estudio 1 se analizó el patrón de unión que ciclina D1 muestra en cuatro líneas celulares de LCM mediante técnicas de inmunoprecipitación de cromatina y secuenciación (ChIP-Seq). Inesperadamente, identificamos más de 40.000 regiones genómicas que mostraron interacción con ciclina D1 endógena. Estas regiones de interacción con ciclina D1 mostraron estar enriquecidas en secuencias promotoras con marcas de histonas de activación. Este patrón de unión es muy similar al que hace unos años se había descrito para el oncogen MYC, que se definió como un amplificador transcripcional. Mientras la sobrexpresión de MYC causaba la amplificación del contenido global de RNA, los niveles de RNA disminuían en modelos linfoblásticos cuando se sobreexpresaba ciclina D1. Este efecto sobre la transcripción lo confirmamos mediante el silenciamiento de ciclina D1 en líneas de LCM que causó un aumento en la cantidad total de RNA. Este fenómeno tambien se observó en linias de LCM y multiple mieloma (MM). Mediante análisis de ChIP-Seq de la polimerasa II determinamos que los niveles de ciclina D1 en los promotores correlacionaba con los niveles de polimerasa II, aumentaba la cantidad de ciclina D1 pausada en los promtores y disminuía la cantidad elongante. Tras observar que ciclina D1 se unía a CDK9, clave en el proceso transcriptcional, comprobamos que la sobrexpresión de ciclina D1 en modelos linfoblásticos aumentaba la sensibilidad a inhibidores de la transcripción. Nuestra hipótesis era que podría existir una letalidad sintética en aquellos casos con más ciclina D1 y, por tanto, menores niveles de transcripción. En líneas celulares de LCM y MM-ciclina D1 positivas, la inhibición de la transcripción es un buen candidato para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra tumores de bajo potencial transcripcional/ alta concentración de ciclina D1.
El estudio 2 comienza comprobando que la fase S es más lenta en aquellas células que sobrexpresan ciclina D1. Además, detectamos por primera vez que ciclina D1 estaba causando problemas en la progresión de las horquillas de replicación en modelos de célula B. Entre estos problemas destacamos la disminución de la velocidad de progresión de la horquilla de replicación, un incremento del número de nuevos orígenes activados, la reducción del porcentaje de horquillas con elongación activa y el aumento de horquillas bloqueadas.Todo esto nos hizo concluir que los niveles de ciclina D1 causan estrés replicativo en líneas celulares linfoblásticas.
Tras una semana de inducción de ciclina D1 observamos que se incrementaba la cantidad de proteína H2AX y CHK2 fosfosriladas, marcadores de activación del daño al ADN. Concluimos que los casos primarios de MCL podrían expresar estos marcadores de daño crónico y los analizamos mediante inmunohistoquímica. Dos tercios de los casos tenían activación de H2AX, mientras la mitad de los mismos (un tercio del total de casos) tenían activación concomitante de CHK2. Esto nos permite distinguir casos con alta activación de la respuesta a daño al DNA (ambas proteínas fosforiladas) o con baja/nula activación de la respuesta a daño al DNA. El grupo con mayor daño al DNA presentaba más anormalidades cromosómicas, menor supervivencia y más alteraciones en genes supresores de tumores como CDKN2A o TP53. Asimismo, estos casos también eran los más proliferativos (mayor Ki67).
La caracterización de las alteraciones epigenómicas en el LCM se desarrolló en profundidad en el estudio 3. Se realizó un estudio de metilación con la plataforma HumanMethylation27 BeadChip de 132 casos primarios de MCL y 6 líneas celulares. En este estudio pudimos observar que el LCM es un linfoma muy heterogéneo y que muestra un gran número de anormalidades epigenéticas cuando se compara con un tejido normal. Curiosamente, los fenómenos de hipermetilación e hipometilación de novo mostraron diferentes comportamiento. Por ejemplo, la hipermetilación se concentraba en regiones intergénicas, mientras la hipermetilación de novo aparecía frecuentemente asociada a promotores. La hipermetilacion se asociaba con una reducción de la expresión, afectando frecuentemente a genes supresores de tumores. Este fenómeno sugeriría una inactivación oncogénica mediante hipermetilación de genes supresores de tumores en casos primarios de LCM. De hecho, descubrimos un subgrupo de casos que presentaban un mayor número de epimutaciones, un mayor porcentaje de alteraciones genéticas y una menor supervivencia global. Especialmente destacable es el hecho de que este grupo de casos mostraban también una elevada firma de proliferación. Consistente con estos resultados, el gen supresor de tumores CDKN2A se encontraba hipermetilado e inactivado en un gran número de casos. En global, nuestros resultados sugieren que la desregulación del epigenoma en el LCM puede ser una consecuencia de la desregulación de la proliferación mediada en parte por la sobrexpresión de ciclina D1 y la adquisición de determinadas epimutaciones que pueden participar en la progresión tumoral.
El estudio 2 comienza comprobando que la fase S es más lenta en aquellas células que sobrexpresan ciclina D1. Además, detectamos por primera vez que ciclina D1 estaba causando problemas en la progresión de las horquillas de replicación en modelos de célula B. Entre estos problemas destacamos la disminución de la velocidad de progresión de la horquilla de replicación, un incremento del número de nuevos orígenes activados, la reducción del porcentaje de horquillas con elongación activa y el aumento de horquillas bloqueadas.Todo esto nos hizo concluir que los niveles de ciclina D1 causan estrés replicativo en líneas celulares linfoblásticas.
Tras una semana de inducción de ciclina D1 observamos que se incrementaba la cantidad de proteína H2AX y CHK2 fosfosriladas, marcadores de activación del daño al ADN. Concluimos que los casos primarios de MCL podrían expresar estos marcadores de daño crónico y los analizamos mediante inmunohistoquímica. Dos tercios de los casos tenían activación de H2AX, mientras la mitad de los mismos (un tercio del total de casos) tenían activación concomitante de CHK2. Esto nos permite distinguir casos con alta activación de la respuesta a daño al DNA (ambas proteínas fosforiladas) o con baja/nula activación de la respuesta a daño al DNA. El grupo con mayor daño al DNA presentaba más anormalidades cromosómicas, menor supervivencia y más alteraciones en genes supresores de tumores como CDKN2A o TP53. Asimismo, estos casos también eran los más proliferativos (mayor Ki67).
La caracterización de las alteraciones epigenómicas en el LCM se desarrolló en profundidad en el estudio 3. Se realizó un estudio de metilación con la plataforma HumanMethylation27 BeadChip de 132 casos primarios de MCL y 6 líneas celulares. En este estudio pudimos observar que el LCM es un linfoma muy heterogéneo y que muestra un gran número de anormalidades epigenéticas cuando se compara con un tejido normal. Curiosamente, los fenómenos de hipermetilación e hipometilación de novo mostraron diferentes comportamiento. Por ejemplo, la hipermetilación se concentraba en regiones intergénicas, mientras la hipermetilación de novo aparecía frecuentemente asociada a promotores. La hipermetilacion se asociaba con una reducción de la expresión, afectando frecuentemente a genes supresores de tumores. Este fenómeno sugeriría una inactivación oncogénica mediante hipermetilación de genes supresores de tumores en casos primarios de LCM. De hecho, descubrimos un subgrupo de casos que presentaban un mayor número de epimutaciones, un mayor porcentaje de alteraciones genéticas y una menor supervivencia global. Especialmente destacable es el hecho de que este grupo de casos mostraban también una elevada firma de proliferación. Consistente con estos resultados, el gen supresor de tumores CDKN2A se encontraba hipermetilado e inactivado en un gran número de casos. En global, nuestros resultados sugieren que la desregulación del epigenoma en el LCM puede ser una consecuencia de la desregulación de la proliferación mediada en parte por la sobrexpresión de ciclina D1 y la adquisición de determinadas epimutaciones que pueden participar en la progresión tumoral.
El estudio 2 comienza comprobando que la fase S es más lenta en aquellas células que sobrexpresan ciclina D1. Además, detectamos por primera vez que ciclina D1 estaba causando problemas en la progresión de las horquillas de replicación en modelos de célula B. Entre estos problemas destacamos la disminución de la velocidad de progresión de la horquilla de replicación, un incremento del número de nuevos orígenes activados, la reducción del porcentaje de horquillas con elongación activa y el aumento de horquillas bloqueadas.Todo esto nos hizo concluir que los niveles de ciclina D1 causan estrés replicativo en líneas celulares linfoblásticas.
Tras una semana de inducción de ciclina D1 observamos que se incrementaba la cantidad de proteína H2AX y CHK2 fosfosriladas, marcadores de activación del daño al ADN. Concluimos que los casos primarios de MCL podrían expresar estos marcadores de daño crónico y los analizamos mediante inmunohistoquímica. Dos tercios de los casos tenían activación de H2AX, mientras la mitad de los mismos (un tercio del total de casos) tenían activación concomitante de CHK2. Esto nos permite distinguir casos con alta activación de la respuesta a daño al DNA (ambas proteínas fosforiladas) o con baja/nula activación de la respuesta a daño al DNA. El grupo con mayor daño al DNA presentaba más anormalidades cromosómicas, menor supervivencia y más alteraciones en genes supresores de tumores como CDKN2A o TP53. Asimismo, estos casos también eran los más proliferativos (mayor Ki67).
La caracterización de las alteraciones epigenómicas en el LCM se desarrolló en profundidad en el estudio 3. Se realizó un estudio de metilación con la plataforma HumanMethylation27 BeadChip de 132 casos primarios de MCL y 6 líneas celulares. En este estudio pudimos observar que el LCM es un linfoma muy heterogéneo y que muestra un gran número de anormalidades epigenéticas cuando se compara con un tejido normal. Curiosamente, los fenómenos de hipermetilación e hipometilación de novo mostraron diferentes comportamiento. Por ejemplo, la hipermetilación se concentraba en regiones intergénicas, mientras la hipermetilación de novo aparecía frecuentemente asociada a promotores. La hipermetilacion se asociaba con una reducción de la expresión, afectando frecuentemente a genes supresores de tumores. Este fenómeno sugeriría una inactivación oncogénica mediante hipermetilación de genes supresores de tumores en casos primarios de LCM. De hecho, descubrimos un subgrupo de casos que presentaban un mayor número de epimutaciones, un mayor porcentaje de alteraciones genéticas y una menor supervivencia global. Especialmente destacable es el hecho de que este grupo de casos mostraban también una elevada firma de proliferación. Consistente con estos resultados, el gen supresor de tumores CDKN2A se encontraba hipermetilado e inactivado en un gran número de casos. En global, nuestros resultados sugieren que la desregulación del epigenoma en el LCM puede ser una consecuencia de la desregulación de la proliferación mediada en parte por la sobrexpresión de ciclina D1 y la adquisición de determinadas epimutaciones que pueden participar en la progresión tumoral.
El estudio 2 comienza comprobando que la fase S es más lenta en aquellas células que sobrexpresan ciclina D1. Además, detectamos por primera vez que ciclina D1 estaba causando problemas en la progresión de las horquillas de replicación en modelos de célula B. Entre estos problemas destacamos la disminución de la velocidad de progresión de la horquilla de replicación, un incremento del número de nuevos orígenes activados, la reducción del porcentaje de horquillas con elongación activa y el aumento de horquillas bloqueadas.Todo esto nos hizo concluir que los niveles de ciclina D1 causan estrés replicativo en líneas celulares linfoblásticas.
Tras una semana de inducción de ciclina D1 observamos que se incrementaba la cantidad de proteína H2AX y CHK2 fosfosriladas, marcadores de activación del daño al ADN. Concluimos que los casos primarios de MCL podrían expresar estos marcadores de daño crónico y los analizamos mediante inmunohistoquímica. Dos tercios de los casos tenían activación de H2AX, mientras la mitad de los mismos (un tercio del total de casos) tenían activación concomitante de CHK2. Esto nos permite distinguir casos con alta activación de la respuesta a daño al DNA (ambas proteínas fosforiladas) o con baja/nula activación de la respuesta a daño al DNA. El grupo con mayor daño al DNA presentaba más anormalidades cromosómicas, menor supervivencia y más alteraciones en genes supresores de tumores como CDKN2A o TP53. Asimismo, estos casos también eran los más proliferativos (mayor Ki67).
La caracterización de las alteraciones epigenómicas en el LCM se desarrolló en profundidad en el estudio 3. Se realizó un estudio de metilación con la plataforma HumanMethylation27 BeadChip de 132 casos primarios de MCL y 6 líneas celulares. En este estudio pudimos observar que el LCM es un linfoma muy heterogéneo y que muestra un gran número de anormalidades epigenéticas cuando se compara con un tejido normal. Curiosamente, los fenómenos de hipermetilación e hipometilación de novo mostraron diferentes comportamiento. Por ejemplo, la hipermetilación se concentraba en regiones intergénicas, mientras la hipermetilación de novo aparecía frecuentemente asociada a promotores. La hipermetilacion se asociaba con una reducción de la expresión, afectando frecuentemente a genes supresores de tumores. Este fenómeno sugeriría una inactivación oncogénica mediante hipermetilación de genes supresores de tumores en casos primarios de LCM. De hecho, descubrimos un subgrupo de casos que presentaban un mayor número de epimutaciones, un mayor porcentaje de alteraciones genéticas y una menor supervivencia global. Especialmente destacable es el hecho de que este grupo de casos mostraban también una elevada firma de proliferación. Consistente con estos resultados, el gen supresor de tumores CDKN2A se encontraba hipermetilado e inactivado en un gran número de casos. En global, nuestros resultados sugieren que la desregulación del epigenoma en el LCM puede ser una consecuencia de la desregulación de la proliferación mediada en parte por la sobrexpresión de ciclina D1 y la adquisición de determinadas epimutaciones que pueden participar en la progresión tumoral.El estudio 2 comienza comprobando que la fase S es más lenta en aquellas células que sobrexpresan ciclina D1. Además, detectamos por primera vez que ciclina D1 estaba causando problemas en la progresión de las horquillas de replicación en modelos de célula B. Entre estos problemas destacamos la disminución de la velocidad de progresión de la horquilla de replicación, un incremento del número de nuevos orígenes activados, la reducción del porcentaje de horquillas con elongación activa y el aumento de horquillas bloqueadas.Todo esto nos hizo concluir que los niveles de ciclina D1 causan estrés replicativo en líneas celulares linfoblásticas.
Tras una semana de inducción de ciclina D1 observamos que se incrementaba la cantidad de proteína H2AX y CHK2 fosfosriladas, marcadores de activación del daño al ADN. Concluimos que los casos primarios de MCL podrían expresar estos marcadores de daño crónico y los analizamos mediante inmunohistoquímica. Dos tercios de los casos tenían activación de H2AX, mientras la mitad de los mismos (un tercio del total de casos) tenían activación concomitante de CHK2. Esto nos permite distinguir casos con alta activación de la respuesta a daño al DNA (ambas proteínas fosforiladas) o con baja/nula activación de la respuesta a daño al DNA. El grupo con mayor daño al DNA presentaba más anormalidades cromosómicas, menor supervivencia y más alteraciones en genes supresores de tumores como CDKN2A o TP53. Asimismo, estos casos también eran los más proliferativos (mayor Ki67).
La caracterización de las alteraciones epigenómicas en el LCM se desarrolló en profundidad en el estudio 3. Se realizó un estudio de metilación con la plataforma HumanMethylation27 BeadChip de 132 casos primarios de MCL y 6 líneas celulares. En este estudio pudimos observar que el LCM es un linfoma muy heterogéneo y que muestra un gran número de anormalidades epigenéticas cuando se compara con un tejido normal. Curiosamente, los fenómenos de hipermetilación e hipometilación de novo mostraron diferentes comportamiento. Por ejemplo, la hipermetilación se concentraba en regiones intergénicas, mientras la hipermetilación de novo aparecía frecuentemente asociada a promotores. La hipermetilacion se asociaba con una reducción de la expresión, afectando frecuentemente a genes supresores de tumores. Este fenómeno sugeriría una inactivación oncogénica mediante hipermetilación de genes supresores de tumores en casos primarios de LCM. De hecho, descubrimos un subgrupo de casos que presentaban un mayor número de epimutaciones, un mayor porcentaje de alteraciones genéticas y una menor supervivencia global. Especialmente destacable es el hecho de que este grupo de casos mostraban también una elevada firma de proliferación. Consistente con estos resultados, el gen supresor de tumores CDKN2A se encontraba hipermetilado e inactivado en un gran número de casos. En global, nuestros resultados sugieren que la desregulación del epigenoma en el LCM puede ser una consecuencia de la desregulación de la proliferación mediada en parte por la sobrexpresión de ciclina D1 y la adquisición de determinadas epimutaciones que pueden participar en la progresión tumoral.
