Characterization of the in vivo immunomodulatory properties of cd5 and cd6

• Autores: Ines Tadeu Anjos Simoes
• Directores de la Tesis: Francisco Lozano Soto (dir. tes.), Vanesa Gabriela Martinez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Azucena Salas Martínez (presid.), Aitziber Buque Martínez (secret.), Maria Buxadé Fortuny (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Nuestro objetivo durante esta tesis doctoral ha sido el estudio de los efectos inmunomoduladores de dos proteínas expresadas en la membrana de los linfocitos, CDS y CD6. Estas dos proteínas pertenecen a la superfamilia de receptores "Scavenger receptor cystein-rich", caracterizada por la presencia de uno o varios dominios ricos en cisteínas. En cuanto a CD6, está bien establecida su interacción con ALCAM, sin embargo, a día de hoy no existe un consenso acerca del ligando de CDS, aunque han sido varios los candidatos propuestos.

    Trabajos previos llevados a cabo con ratones deficientes para CDS, pusieron de manifiesto el papel como modulador negativo de la señal del receptor de células T. Se observó cómo su bloqueo/ausencia llevaba a una híper-respuesta post-activación por parte de la célula T y una mayor proliferación y movilización de calcio. Sabiendo esto decidimos generar un ratón que expresara niveles elevados de la región extracelular de CDS humano constitutivamente, con el objetivo de bloquear las interacciones mediadas por el CDS de membrana con su ligando/s. Este "knockout" funcional se asemejaría a lo que ocurriría con humanos en la clínica, al inyectar la proteína recombinante soluble. Tal como esperábamos, estos ratones presentaron una mejor respuesta anti-tumoral frente a células murinas de melanoma (B16FO) y una línea genéticamente modificada de células tumorales de timoma (EG7-0VA). Hemos observado como este efecto se debe al aumento de número y actividad de las células efectoras del sistema inmune así como a la bajada de las células T reguladoras en los ganglios drenantes del tumor. Por otro lado, ratones silvestres a los que se les indujo melanoma mostraron una respuesta anti-tumoral mejorada así como cambios en el ganglio drenante, tras la administración de la proteína de forma terapéutica. Además, en este modelo se observó una disminución en los niveles de expresión de IL-6, y la pérdida de la eficacia obtenida con la administración CDS al deplecionar las células NK.

    Al mismo tiempo, se generó otro modelo murino que expresa niveles elevados de CD6 soluble humano de manera constitutiva, con el objetivo de bloquear sus interacciones con ALCAM y las interacciones ALCAM-ALCAM. Estos ratones presentaron una bajada en cuanto al número de células en bazo y nódulos linfáticos. Sus células B presentan una capacidad proliferativa reducida y una menor actividad supresora por parte de las células T reguladoras además de una disminución en número. Hemos observado un aumento de la respuesta anti-tumoral frente a diferentes líneas tumorales, pero su respuesta autoinmune no se encuentra exacerbada tal y como cabría esperar. Estos resultados se reprodujeron cuando se inyectó CD6 soluble a ratones silvestres.

    Los resultados obtenidos denotan la importancia de CDS y CD6 en la respuesta anti­tumoral, y la posibilidad de su uso en combinación con las actuales terapias inmunomoduladoras.