Marcadores moleculares predictivos de respuesta en pacientes con tumores sólidos avanzados tratados con inhibidores de mek y raf dentro de estudios fase i
- Autores: María Martínez García
- Directores de la Tesis: Joan Albanell Mestres (dir. tes.), Pedro Gascón Vilaplana (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joaquim Bellmunt (presid.), Ana Arance Fernández (secret.), Fernando Gallardo Hernandez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La vía de RAS/RAF/MEK/ERK proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) está implicada en la proliferación, diferenciación, migración y supervivencia celular. Dicha vía puede activarse mediante diversos mecanismos, entre los cuales cabe destacar mutaciones en RAS o BRAF, ambas presentes en varios tipos de neoplasias. Numerosos fármacos inhibidores de RAF y MEK se han desarrollado en ensayos clínicos en los últimos años. Sin embargo, los resultados observados no siempre han sido los deseados, presentando con frecuencia resistencia a estas terapias. Por tanto la búsqueda de nuevos fármacos así como de marcadores que pennitan identificar qué pacientes podrán beneficiarse de éstos es de relevante importancia.
La hipótesis del trabajo presentado en esta tesis es que la inhibición dual tanto en MEK como en RAF podría ser superior al bloqueo exclusivo de MEK, y que la selección por estado mutacional podría mejorar los resultados. Los objetivos del trabajo son identificar el perfil de seguridad de dos inhibidores orales de la vfa de MAPK (RO5126766, inhibidor dual de MEK/RAF y RO4987655 inhibidor de MEK), e identificar los potenciales marcadores moleculares de respuesta. Estos objetivos se han desarrollado en dos estudios fase I multicéntricos, el primero de ellos de escalada de dosis con RO5126766, en el que se incluyeron 52 pacientes con tumores sólidos no seleccionados. En este estudio concluimos que la dosis/esquema recomendada para la fase II fue de 2, 7 mg 4 días consecutivos seguido de tres días descanso . Se obtuvieron 3 respuestas parciales (RP), 2 en pacientes con melanoma con mutación de BRAF y una en melanoma NRAS mutado. El segundo es un estudio fase I en cohortes de pacientes seleccionados por estado mutacional que fueron tratados con RO4987655. Se incluyeron 95 pacientes y se obtuvo un 24% de RP en melanomas BRAF mutados, un 11% en carcinoma de pulmón de célula pequeña (CPNCP) KRAS mutado y ninguna en cáncer colorectal (CCR) con mutaciones de KRAS.
