Emerging challenges in the management of bloodstre emerging challenges in the management of bloodstre
- Autores: Cristina Royo Cebrecos
- Directores de la Tesis: Jordi Carratalà Fernández (dir. tes.), Carlota Gudiol González (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Asunción Moreno Camacho (presid.), Mercè Gurguí Ferrer (secret.), Josep Oriol Manuel Altés (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
NTRODUCCIÓN: En los pacientes con cáncer y receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), existen determinadas infecciones bacteriemicas que implican un reto clínico, ya sea por su gravedad, su frecuencia o su dificultad en el tratamiento, como pueden ser las infecciones por bacterias multirresistentes.
El uso generalizado de los antimicrobianos es uno de los factores más importantes asociados a la aparición de estas resistencias. Esto es especialmente preocupante en los pacientes con cáncer, que tienen un riesgo adicional de sepsis grave y mal pronóstico. El aumento dramático de la resistencia a carbapenémicos entre las Enterobacterias es aún más inquietante, ya que las opciones de tratamiento contra estos organismos son muy limitadas. Dado que el uso excesivo de carbapenémicos está muy relacionado con el desarrollo de la resistencia a carbapenémicos, se debería considerar el uso de antibióticos alternativos para preservar estos fármacos. En este sentido, las investigaciones recientes sugieren que los betalactámicos con inhibidores de β-lactamasas (BLBLI) pueden ser opciones fiables para el tratamiento de la bacteriemia causada por microorganismos productores de BLEE, especialmente en pacientes no inmunocomprometidos. Sin embargo, todavía hay mucha controversia en la literatura y, hasta ahora, no se ha evaluado la utilidad de estas combinaciones en pacientes neutropénicos.
Otra estrategia para limitar la propagación de la resistencia antimicrobiana es reducir la exposición de los pacientes a los antibióticos. Hasta ahora, la duración óptima de la terapia antimicrobiana empírica para pacientes con enfermedades hematológicas y neutropenia febril de origen desconocido sigue siendo un tema no resuelto. Las guías actuales recomiendan continuar la terapia antibiótica empírica hasta la recuperación de la neutropenia, lo que puede exponer a los pacientes a cursos más largos de antibióticos. Por el contrario, algunos autores consideran la posibilidad de interrumpir el tratamiento antibiótico con la resolución de la fiebre y la estabilidad clínica, a pesar de la persistencia de la neutropenia.
Además de la dificultad en su tratamiento, existen otras situaciones clínicas que también implican un reto clínico. Las infecciones bacterianas graves de alto inóculo, como la neumonía, están asociadas a una elevada morbimortalidad en pacientes neutropénicos. En este contexto, un tratamiento empírico adecuado puede ser crucial. Sin embargo, las directrices actuales para la terapia antimicrobiana no tienen recomendaciones específicas para el tratamiento empírico de los pacientes neutropénicos con neumonía en el marco de la resistencia antimicrobiana.
Otra situación clínica que genera un reto clínico, es la colangitis bacteriemica en pacientes con tumores sólidos, debido a su alta prevalencia y la dificultad en su manejo. En este contexto, las anomalías anatómicas debidas al tumor pueden reducir las opciones de drenaje, y por tanto, de curación de esta infección, causando una complejidad en su tratamiento y donde las recaídas de la bacteriemia son muy frecuentes.
Finalmente, otra situación clínica de difícil manejo terapéutico es la bacteriemia polimicrobiana, debido a la elevada frecuencia de infección por cepas multirresistentes, y su elevada mortalidad sin un tratamiento adecuado. Por tanto, el conocimiento de los factores de riesgo para estas infecciones, la administración de un tratamiento antibiótico empírico adecuado, así como una gestión global óptima de estos pacientes puede mejorar su pronóstico.
OBJETIVOS: 1. Generar conocimientos actuales sobre la bacteriemia en el paciente onco-hematológico que condicionan un reto clínico ya sea por su frecuencia, como la colangitis bacteriémica, su gravedad, como la neumonía o su dificultad en el tratamiento como la infección polimicrobiana o por bacterias multirresistentes.
2. Evaluar la eficacia de las combinaciones de BLBLIs en comparación con los carbapenémicos para el tratamiento de la bacteriemia por Enterobacterias productoras de BLEE en pacientes hematológicos con neutropenia, en términos de tasa de mortalidad a los 30 días.
3. Establecer si un protocolo clínico individualizado basado en la recuperación clínica es mejor que esperar la recuperación de la neutropenia (criterio estándar), para decidir la suspensión del tratamiento antibiótico empírico en pacientes hematológicos con fiebre neutropénica.
METODOS: Los estudios de neumonía bacteriémica en paciente neutropénico, el de colangitis bacteriémica en pacientes con tumor sólido y el de bacteriemia polimicrobiana son estudioso observacionales prospectivos. Se realizaron en un hospital oncológico de referencia para adultos con 100 camas en el área de Barcelona en un periodo de 9 años (Enero de 2006 hasta Diciembre de 2015). Se incluyeron todos los episodios de bacteriemia en adultos con enfermedades onco-hematológicas y receptores de TPH.
El BICAR study es un estudio multicéntrico internacional retrospectivo, de pacientes hematológicos neutropénicos con bacteriemia por Enterobacterias productoras de BLEE, que habían recibido tratamiento con carbapenémico o BLBLI, donde participaron 22 centros hospitalarios de 9 países diferentes.
El How Long study es un ensayo clínico de fase 4, abierto, aleatorizado, controlado, que tuvo lugar en seis hospitales universitarios en España. Se compararon dos grupos para demostrar la superioridad del abordaje clínico, basado en la mejoría clínica (grupo experimental) respecto al abordaje estándar de recuperación de neutrófilos (grupo control) para la retirada del tratamiento antibiótico empírico en pacientes hematológicos con neutropenia de alto riesgo.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN: El primer estudio sobre neumonía bacteriana en paciente neutropénicos, demuestra que la neumonía bacteriémica es un foco frecuente y que a la vez conlleva una elevada mortalidad. Además, un gran número de casos fueron causados por organismos multirresistentes. Los Gram-negativos fueron la etiología más frecuente, principalmente P. aeruginosa y E. coli, mientras que S. pneumoniae fue el más frecuente en la etiología Gram-positiva. Las causas más frecuentes de mortalidad fueron la sepsis grave, el shock séptico y la insuficiencia respiratoria. Sin embargo, sólo 5 de estos pacientes fueron admitidos en la unidad de cuidados intensivos y recibieron ventilación mecánica invasiva. Dada la evidencia en la literatura del beneficio que pueden tener los pacientes con cáncer de recibir medidas agresivas, estos resultados sugieren la revisión de las políticas de admisión en unidades de cuidados intensivos. De esta manera, los clínicos tendrían más herramientas a su alcance para tomar decisiones terapéuticas.
El segundo estudio sobre tumor sólido y colangitis bacteriémicas pone de énfasis la colangitis como foco principal de la bacteriemia en pacientes con tumores sólidos. Las neoplasias de base más frecuentes fueron los tumores hepato-bili-pancreáticos y el cáncer gastrointestinal. Más de la mitad de los pacientes eran portadores de prótesis en la vía biliar, donde la obstrucción fue una complicación frecuente. En estos casos, es necesaria una revisión y repermebilització de la de la vía biliar, que en muchas ocasiones se ve dificultada por las alteraciones anatómicas causadas por el tumor, provocando episodios repetidos de colangitis (según episodios). Los pacientes con segundos episodios de colangitis, presentaron de forma más frecuente infecciones por Enterococcus spp, sobre todo E. faecium, así como por bacterias multirresistentes. Este hecho conlleva, en muchos casos, un tratamiento antibiótico empírico inadecuado. Los únicos factores de riesgo de mortalidad global en nuestro estudio fueron el tratamiento previo con corticoesteroides y las complicaciones relacionadas con la enfermedad oncológica de base. Por lo tanto, un uso apropiado de los corticosteroides, así como estrategias destinadas a mejorar las complicaciones relacionadas con el tumor puede ser un punto clave para la mejoría de la mortalidad en los pacientes con colangitis bacteriémica y tumor sólido.
En el estudio BICAR no se encontraron diferencias significativas en las tasas de mortalidad a los 30 días entre los pacientes tratados con carbapenémicos y los que recibieron BLBLI. Del mismo modo, ni la terapia con carbapenémicos ni la terapia con un BLBLI fueron un factor de riesgo independiente asociada a mortalidad a los 30 días. Tampoco se detectaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en relación a los resultados secundarios (tasas de mortalidad a los 7 días y 14 días, recidiva de la bacteriemia, bacteriemia persistente, colonización / infección por bacterias multirresistentes, superinfección bacteriana). Sin embargo, la bacteriemia persistente fue más frecuente en los pacientes que recibieron BLBLI como terapia definitiva, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, y hay que tener en cuenta que el número reducido de pacientes limita su interpretación. Hasta ahora, los datos publicados sobre el uso de BLBLIs para el tratamiento de las infecciones causadas por bacterias Gram-negativas productoras de BLEE son controvertidos, y se basan principalmente en pacientes no inmunosuprimidos. Nuestro estudio es el primero que valora la utilidad de los BLBLIs para el tratamiento de estas infecciones en los pacientes inmunosuprimidos hematológicos de alto riesgo con neutropenia. En este sentido, el uso de BLBLIs como alternativas a los carbapenémicos para el tratamiento de bacterias Gram-negativas productoras de BLEE puede ser una estrategia útil para evitar la propagación de la resistencia a los carbapenémicos.
En el estudio de bacteriemia polimicrobiana, uno de cada diez pacientes con cáncer y bacteriemia presentó una bacteriemia polimicrobiana. Esta fue más frecuente en los pacientes que presentaban infecciones peri-rectales, colitis neutropénica o colangitis, especialmente aquellos que eran portadores de prótesis biliar. Las bacterias Gram-negativas fueron los agentes causales más frecuentes, y dentro de los Gram-positivos, los enterococos fueron los microorganismos más predominantes. La infección por bacterias multirresistentes fue más frecuente entre los pacientes con bacteriemia polimicrobiana, y presentaron una mortalidad más elevada, sobre todo entre los pacientes que recibían tratamiento con corticoesteroides, los que presentaban un índice de alto riesgo en la escala de MASCC, y los que presentaban shock séptico o bacteriemia persistente.
En el estudio de How Long, sus resultados sugieren que en los pacientes con neutropenia febril de alto riesgo y sin aislamiento microbiológico, la retirada del tratamiento antibiótico empírico en el paciente afebril y clínicamente estable es mejor que la recomendación estándar de la retirada en espera de la recuperación de neutrófilos. La reducción del tratamiento antibiótico empírico es un beneficio adicional para los pacientes hematológicos que están sometidos a tratamientos prolongados, produciendo presión selectiva y que, consecuentemente, pueden sufrir infecciones más difíciles de tratar. Los hallazgos sugieren que se trata de un estudio seguro, ya que ningún paciente falleció posteriormente a la retirada de tratamiento antibiótico empírico pesar de seguir neutropénicos. La frecuencia de fiebre recurrente y las infecciones, que son las principales preocupaciones a la hora de suspender el tratamiento antibiótico empírico en estos pacientes, fueron similares en los dos grupos durante el seguimiento. Los episodios de fiebre recurrente fueron identificados en la mitad de los pacientes, de los cuales sólo se documentó una sola infección severa, y ningún paciente en el grupo experimental murió. Estos hallazgos demuestran que la fiebre recurrente no es un marcador de mortalidad o de infección grave, ya que pueden ocurrir con o sin la suspensión del tratamiento antibiótico empírico. Además no proporcionan un peor pronóstico si el antibiótico se reintroduce inmediatamente cuando reaparece la fiebre. En cuanto a la incidencia de infecciones y bacteriemia, fue similar en ambos grupos. Se observó un número superior de infección fúngica invasiva en el grupo control, lo que pone en evidencia un posible efecto colateral de la presión antibiótica prolongada, pero sin que este hallazgo fuera estadísticamente significativo. Por último, la incidencia de los efectos adversos totales fue superior en el grupo experimental, la mayoría de estos, sin embargo, fueron considerados no graves. Por el contrario, la incidencia de eventos adversos severos fue significativamente superior en el grupo control. La terapia prolongada en el grupo control podría ser la causa de la mayor incidencia de estos eventos adversos graves, ya que la mayoría de estos fueron infecciones secundarias y eventos potencialmente causados por toxicidad farmacológica.
CONCLUSIONES Neumonía bacteriana en pacientes neutropénicos • La neumonía bacteriémica es la tercera causa de bacteriemia entre los pacientes neutropénicos y está asociada a tasas de mortalidad elevadas.
• P. aeruginosa y S. pneumoniae son los agentes causantes más frecuentes.
• La neumonía debida a organismos multirresistentes es considerable, y está asociada a una terapia antibiótica empírica inadecuada.
• Los pacientes con cáncer podrían beneficiarse de un manejo más agresivo. Por tanto, las políticas de admisión de la UCI deberían revisar y actualizar.
Colangitis bacteriémica en pacientes con tumor sólido • La colangitis es el principal foco de bacteriemia en pacientes con tumor sólido y está causada principalmente por Enterobacterias y E. faecium.
• La aparición de multirresistencia es frecuente en pacientes con un segundo episodio de bacteriemia y conduce a una terapia antibiótica empírica inadecuada.
• La descompresión del tracto biliar obstruido es muy a menudo necesaria, y puede ser especialmente complicada debido a las limitaciones anatómicas causadas por el tumor.
• Las tasas de mortalidad son especialmente elevadas entre los pacientes que reciben tratamiento con corticoideo y que presentan complicaciones relacionadas con la enfermedad oncológica Eficacia de las combinaciones BLBLIs para el tratamiento de la bacteriemia por Enterobacterias productoras de BLEE en pacientes con neutropenia.
• Las tasas de mortalidad a los 30 días de los pacientes tratados con carbapenémicos y de los que recibieron BLBLI fueron similares en ambas cohortes de terapia.
• Ni la terapia con carbapenémicos ni con BLBLI fue era un factor de riesgo independiente de mortalidad a los 30 días en ninguna de las cohortes de terapia.
• Los objetivos secundarios variaron poco entre los grupos de terapia en ambas cohortes de tratamiento.
• Si tienen actividad in vitro, los BLBLIs son una alternativa a los carbapenémicos, limitando la diseminación de la resistencia a los carbapenémicos.
Bacteriemia polimicrobiana en pacientes con cáncer • La bacteriemia polimicrobiana es una complicación frecuente en pacientes con cáncer y es especialmente frecuente en pacientes con colangitis o enterocolitis neutropénica.
• La bacteriemia enterocócica es un problema emergente, así como la aparición de la multirresistencia bacteriana.
• Los pacientes con infección polimicrobiana presentan resultados más pobres, con tasas de mortalidad precoz y globales más elevadas que los pacientes con bacteriemia monomicrobiana.
• Una puntuación de alto riesgo en la escala MASCC, la terapia con corticosteroides, la bacteriemia persistente y el shock séptico se asociaron con una tasa mayor de mortalidad.
Duración óptima de la terapia antibiótica empírica en pacientes con neutropenia febril.
• La retirada de la terapia antibiótica basada en la mejoría clínica es mejor que el enfoque estándar de esperar la recuperación de neutrófilos en los pacientes afebriles y clínicamente estables.
• La suspensión de los antibióticos en estos pacientes no conlleva un aumento del riesgo de fiebre recurrente, infección secundaria o mortalidad.
