Design and synthesis of selective mmp-9 inhibitors for the treatment of epilepsy
- Autores: Sandra Bertran Junqué
- Directores de la Tesis: M. Teresa Tarragó Clua (dir. tes.), Roger Prades Cosano (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Les metal·loproteinases de matriu (MMPs) constitueixen una família de proteases dependents del zinc i involucrades en la degradació de la matriu extracel·lular. Participen en la progressió d’un gran nombre de malalties, principalment en càncer i en malalties del sistema nerviós central, com ara l’Alzheimer i l’epilèpsia. En les últimes dècades, s’han desenvolupat una serie d’inhibidors de MMPs (MMPi) pel tractament del càncer, però aquests han fallat en estudis clínics degut a la seva ineficàcia o efectes secundaris adversos, principalment deguts a la falta de selectivitat del inhibidors.
En la literatura s’ha descrit un increment en els nivells d’expressió i activitat de gelatinases (MMP-2 i MMP-9) en diferents models animals d’epilèpsia, així com també en humans amb aquesta condició, sent la MMP-9 les més sobreexpressada. Per això, un inhibidor selectiu de la MMP-9, i en part també de la MMP-2, podria ser beneficial pel tractament d’aquesta malaltia.
En aquesta tesis, el disseny de fàrmacs assistit per ordinador s’ha utilitzat per a dissenyar inhibidors de la MMP-9 que han estat sintetitzats i avaluats in vitro mitjançant assajos enzimàtics. Els compostos més potents i selectius obtinguts per la inhibició de gelatinases s’han seleccionat i optimitzat per creuar la barrera hematoencefàlica.
Per la molècula més prometedora, s’han dut a terme en ratolins i rates. A més, la seva eficàcia i potencial toxicitat s’ha estudiat en 3 models animals d’epilèpsia, demostrant que aquest candidat a fàrmac inhibeix la MMP-9 in vivo i pot atenuar els efectes convulsius i epileptogènics presents en els models animals, a més a més no s’han observat símptomes clínics adversos durant els experiments amb animals. Finalment, aquest compost s’ha optimitzat amb l’objectiu de millorar la seva estabilitat metabòlica i poder ser administrat per via oral. Després d’aquest procés d’optimització s’han obtingut dos compostos potents i selectius amb bones propietats ADME .
