Modelos de ataxia de friedreich en drosophila: identificación de candidatos terapéuticos y caracterización de un modelo portador de las repeticiones gaa

• Autores: Pablo Calap Quintana
• Directores de la Tesis: María Dolores Moltó (dir. tes.), José Vicente Llorens Llorens (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María José Martínez Sebastián (presid.), María Pilar González Cabo (secret.), Javier Díaz Nido (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Biotecnología por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
  • Sociología
    • Problemas sociales
      • Enfermedad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que constituye la ataxia autosómica recesiva más común a nivel mundial. La ataxia de la marcha es el síntoma más temprano, pudiéndose encontrar otros síntomas neurológicos como disartria, disfagia o neuropatías ópticas y auditivas, y síntomas no neurológicos como deformidades esqueléticas, diabetes y cardiomiopatía hipertrófica. La enfermedad está causada por una expansión patológica de las repeticiones del triplete GAA situadas en el intrón 1 del gen FXN. Dicha mutación provoca la represión transcripcional del gen y la reducción de los niveles de la proteína mitocondrial frataxina, cuya función está relacionada con la síntesis de los centros Fe-S. En este trabajo se ha utilizado un modelo de la enfermedad generado en D. melanogaster basado en la interferencia del gen fh, ortólogo en la mosca del gen FXN. Empleando dicho modelo, se ha realizado un rastreo químico con el objetivo de identificar compuestos capaces de corregir los fenotipos causados por la deficiencia de frataxina. Entre los compuestos con un posible potencial terapéutico se identificó el inhibidor del complejo TORC1 rapamicina. El tratamiento con rapamicina es capaz de corregir los defectos motores de las moscas modelo y de incrementar su supervivencia, además de combatir el incremento en el estrés oxidativo encontrado en éstas induciendo la activación de defensas antioxidantes. Las moscas con deficiencia de frataxina también presentan una mayor sensibilidad a fuentes de estrés oxidativo exógeno como la hiperoxia. El tratamiento con rapamicina también es capaz de incrementar la resistencia de las moscas modelo a dichas condiciones, siendo la inducción del proceso de autofagia un mediador clave de este efecto. Los resultados obtenidos apuntan a la ruta de señalización de la proteína mTOR como una posible diana terapéutica para la ataxia de Friedreich. En este trabajo también se ha generado un nuevo modelo en D. melanogaster en adultos y células S2 basado en el efecto de un número patológico de repeticiones del triplete GAA sobre el gen reportero luciferasa de luciérnaga. De forma análoga al efecto observado sobre el gen FXN, la expansión de repeticiones GAA es capaz de reducir la expresión del gen reportero, produciendo un incremento en el estado de compactación de la cromatina que afecta de forma significativa al gen más cercano a la construcción además de a ésta. Mediante el uso de diferentes modificadores genéticos, se ha observado que las modificaciones de histonas H3K9me3 y H3K27me3 pueden tener un papel relevante en la represión transcripcional mediada por las repeticiones GAA en D. melanogaster, de forma similar a lo observado en pacientes y otros modelos de la enfermedad. Los resultados obtenidos permitirán utilizar este nuevo modelo en un rastreo genético a gran escala para identificar elementos implicados en la represión del gen FXN.