Resumen de Regulation of pancreatic beta cell mass and function: the role of glycogen metabolism and other intrinsic factors
La diabetes resulta del déficit absoluto o relativo en el número de células beta pancreáticas productoras de insulina. Por ello, la comprensión de los mecanismos que intervienen en la disfunción y la muerte de estas células, así como el descubrimiento de nuevos factores que regulan su función y proliferación, pueden ser de utilidad en el desarrollo de estrategias terapéuticas orientadas a restaurar una masa celular beta funcional. Esta tesis tiene como principales objetivos profundizar en el conocimiento sobre la función del glucógeno en las células beta y su posible implicación en la disfunción o muerte celular, así como el estudio de los mecanismos moleculares que controlan los cambios en la proliferación de células beta con la edad de manera intrínseca. Para el estudio de la función del glucógeno en las células beta, se generaron dos ratones transgénicos, uno sin expresión de glucógeno sintasa de manera específica en el páncreas, y otro con sobreexpresión de la proteína PTG de manera específica en las células beta. Estos modelos transgénicos revelan que el metabolismo del glucógeno no es esencial para una correcta función y supervivencia de las células beta, y que la acumulación de glucógeno a los niveles alcanzados en nuestro modelo de sobreexpresión de PTG no es suficiente para causar la disfunción y la muerte de las células beta. Por otra parte, se han estudiado las diferencias en la expresión génica de islotes de ratón de diferentes edades, en las que se sabe que existen diferentes tasas de replicación en las células beta, para la identificación de nuevos factores implicados en la regulación de la proliferación de estas células. Estos análisis de expresión génica a gran escala muestran la importancia de la vía de señalización TGF beta en la regulación de los cambios de expresión génica que ocurren en los islotes pancreáticos con la edad. Además, se ha estudiado la implicación de Fstl1, Nrep y Negr1, tres genes cuya expresión varía con la edad, en la regulación de la proliferación de las células beta mediante la caracterización de modelos de ratón con dichos genes anulados. Por una parte, estos estudios muestran que Fstl1 parece no estar implicado en la regulación de la proliferación de las células beta, y por otra, sugieren que Nrep podría ser un regulador de las tasas basales de replicación de estas células durante la edad adulta. Respecto al gen Negr1, aunque los resultados no muestran una implicación de este gen en la regulación de la proliferación de las células beta, ratones con el gen Negr1 anulado muestran alteraciones en la tolerancia a la glucosa, en la expresión de genes clave para la función de células beta y en su contenido de insulina tras una dieta rica en grasa, lo cual indica que este gen podría ser importante para la función de las células beta y en su adaptación a condiciones de estrés metabólico.
