Resumen de Hindering c-myc driven oncogenesis and the translation of 5' top genes by inhibiting mtor signaling
MYC, en complejo con la proteína MAX, actúa como factor de transcripción heterodimérico que regula la expresión de un amplio número de genes mediante la unión a unas secuencias consenso del genoma denominadas Enhancer box. La activación persistente de este factor de transcripción resulta en su unión a otras regiones accesibles de la cromatina por las que tiene menor afinidad, causando un incremento generalizado de los niveles de RNA. En este escenario, MYC hiperactiva la biogénesis ribosomal, lo que a su vez potencia la síntesis proteica, el crecimiento y la proliferación celular, a la vez que inhibe la diferenciación. A su vez, mTOR es una cinasa que actúa como sensor de la disponibilidad de nutrientes y de energía. Puede formar dos complejos diferentes: mTORC1 y mTORC2. Mientras el rol más conocido de mTORC2 es la señalización de AKT, la activación de mTORC1 resulta en la fosforilación de sus efectores 4E-BP1, S6K1 y, según recientes descubrimientos, LARP1. La mayoría de las proteínas diana de mTORC1 parecen jugar un papel importante en la activación de la maquinaria traduccional de la célula. Dado que el ribosoma juega un papel fundamental en dicha maquinaria traduccional y está compuesto de RNA, parece obvio que la transcripción es un proceso crucial para la biogénesis ribosomal. Sin embargo, mientras la regulación transcripcional de MYC está bien descrita en la literatura, sus efectos traduccionales no están bien comprendidos. Las proteínas ribosomales están entre los genes diana bien caracterizados de MYC y pertenecen a una familia de genes denominada 5' TOP que contienen un tracto de oligopirimidinas en el 5' de su RNA mensajero. La traducción de estos genes está exquisitamente regulada por mTORC1 y tanto su activación mediante nutrientes como su inhibición con drogas como la rapamicina ejercen a modo de interruptor molecular sobre la neosíntesis de sus proteínas cognadas.
Los mecanismos que mTORC1 parece explotar para ejercer este efecto sobre los genes 5' TOP están empezando a dilucidarse. Recientemente, se ha descrito que la proteína de unión a RNA LARP1 interacciona con el elemento 5' TOP a través de su dominio DM15 y el rol de la fosforilación de LARP1 por mTORC1 es objeto de investigación en la actualidad. Con el foco en la interacción entre el oncogén MYC, la señalización de mTOR y la biogénesis ribosomal, esta tesis ataca tres aspectos fundamentales: (a) el rol de la biogénesis ribosomal dirigida por niveles oncogénicos de MYC y cómo ésta se monitoriza por una respuesta celular intrínseca supresora de tumores. (b) el mecanismo mediante el cual MYC puede extender su habilidad transcripcional a través de la estabilización del RNA mensajero de proteínas ribosomales y (c) la incógnita sobre si MYC puede ser atacado mediante la inhibición de la señalización de mTORC1 en un paradigma eficaz de tratamiento.
Este trabajo concluye que los niveles de RNA mensajero de las proteínas ribosomales son sustentados en gran medida por la actividad de MYC. La expresión de MYC a niveles oncogénicos no solo aumenta la biogénesis ribosomal, sinó que a la vez produce una estabilización de TP53 que en lugar de ser pasiva se manifiesta regulada. LARP1 coopera con la subunidad ribosomal 40S en la estabilización de los tránscritos 5' TOP y, por último, la combinación de inhibidores alostéricos de mTORC1, como la rapamicina, junto con inhibidores ortostéricos actúa sinergísticamente en la inhibición de la traducción. Todos estos elementos convierten a mTORC1 en una diana potencial y a la combinación de las dos clases de inhibidores de mTORC1 en una terapia a explorar para tratar los tumores caracterizados por la sobreexpresión de la proteína MYC.
