Role of the histone demethylase phf2 during early neurogenesis

• Autores: Stella Pappa
• Directores de la Tesis: María Ángeles Martínez Balbás (dir. tes.), Pedro Martínez Serra (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Angel Peinado Morales (presid.), Sonia Forcales Fernandez (secret.), Alejandro Vaquero García (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Genética por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología molecular
    • Biología vegetal (botánica)
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• Resumen

  • Durante el desarrollo neural, los factores reguladores de la actividad de la cromatina son esenciales en el control de la proliferación y diferenciación de las células. PHF2 es una desmetilasa de histonas, asociada a cáncer y a trastornos del espectro autista (ASD) cuya función en el desarrollo neural no ha sido estudiada. PHF2 pertenece a la familia de desmetilasas KDM7. Contiene un dominio PHD, capaz de unirse a residuos de lysinas metiladas y un dominio Jumonji-C (JmjC) enzimáticamente activo, responsable de la actividad desmetilasa hacía las marcas H3K9me y H3K9me2. PHF2 ha sido propuesta como un activador transcripcional pero su localización genómica no ha sido descrita. El objetivo principal de esta tesis doctoral es abordar la función de esta desmetilasa de histonas durante la neurogénesis temprana. Para ello, hemos usado modelos in vitro (progenitores neurales de córtex, NSCs) e in vivo (el tubo neural del embrión de pollo). Nuestros resultados han permitido identificar los lugares de unión de PHF2 en el genoma, esencialmente promotores y más específicamente promotores de genes de ciclo celular facilitando su transcripción. Además, esta desmetilasa colocaliza con las marcas H3K4me2/3, media desmetilación de las marcas H3K9 a nivel global y en promotores. Los experimentos realizados han demostrado que PHF2 se une a las regiones centromérica y pericentromérica y así mantiene niveles bajos de la transcripción de las secuencias repetidas. De esta forma preserva la integridad de la heterocromatina, asegurando la estabilidad genómica y la homeostasis de la cromatina. Estos resultados han sido validados en nuestro modelo in vivo; en el tubo neural, hemos demostrado que PHF2 es esencial para la proliferación y el mantenimiento de la pluripotencia de los progenitores, así como para la especificación de los diferentes tipos de las poblaciones neurales. En resumen, el trabajo presentado ayuda a avanzar en el conocimiento de las múltiples interacciones moleculares entre los programas de desarrollo y la epigenética.