Aproximació a la síntesi de la iriomoteolida-2a i avaluació in silico de la interacció amb actina. Intents d’un nou mètode de rcm amb formació de dobles enllaços trisubstituïts
- Autores: Cristian Marco Correas
- Directores de la Tesis: Anna Maria Costa Arnau (dir. tes.), Jaume Vilarrasa Llorens (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro Romea Garcia (presid.), Joan Carles Bayón Rueda (secret.), Agustí Lledó Ponsatí (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Orgánica por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
La present Tesi Doctoral descriu tots els esforços dedicats a la síntesi total de la iriomoteolida-2a, un nou macròlid aïllat per Tsuda i col·laboradors a l’illa d’Iriomote (Japó) l’any 2015. Exhibeix una moderada citotoxicitat (encara que inicialment fou descrita d’ordre nM) contra els limfòcits B de cèl·lules DG-75 i l’adenocarcinoma de coll uterí humà de cèl·lules HeLa. La ressonància per plasmons superficial va evidenciar l’afinitat que presenta amb l’actina.
L’assignació configuracional inicial va resultar incorrecta. L’any 2018, el grup de Fuwa va descriure la síntesi de diferents isòmers i va elucidar l’estructura real de la iriomoteolida-2a, que només diferia de la inicial en la configuració de tres centres estereogènics (9, 11 i 12). Per aquest motiu, diversos grups de recerca han publicat la síntesi dels fragments C6-C28 (Guo–Ye et al.) i C6-C18 (Dai et al.) segons la proposta estructural inicial. A més a més, es va observar que la iriomoteolida-2a sintètica presentava una menor citotoxicitat que la descrita per al producte natural, possiblement per contaminació amb altres agents o per errors humans de manipulació de la mostra natural.
La nostra anàlisi retrosintètica desconnecta el macròlid per l’enllaç ester a través d’una reacció d’esterificació i el doble enllaç trisubstituït C17–C18 per una reacció de RCM tot obtenint els fragment occidental (C1–C17) i el fragment oriental (C18–C28).
El fragment oriental es va sintetitzar a través d’una reacció aldòlica asimètrica (enllaç C23–C24) entre l’aldehid 1 (Fragment I: 36% de rendiment, 4 etapes partint del tert-butildimetilsilil (S)-(+)-glicidil èter) i de la cetona 2 (Fragment II: 79% de rendiment, 3 passos a partir de l’(E)-hex-3-è).
El fragment occidental es va dividir en dos fragments. El fragment III (consistent en un sistema bis-THF generat, en un futur, per una reacció en cascada amb obertura d’un epòxid) es va desconnectar per l’enllaç C12–C13 (reacció de Julia–Kocienski) en l’aldehid 50 (19% de rendiment, 10 etapes a partir de l’àcid L-màlic) i en la sulfona 67 (sintetitzada en la seva versió racèmica i fins a l’epòxid 94 (26% de rendiment, 7 passos partint del 1,4-butandiol) en la seva versió estereoselectiva). El fragment IV prové de l’alcohol 65 (18% de rendiment, 5 etapes) a través d’una metilació asimètrica emprant les oxazolidinones quirals d’Evans. En el futur s’haurà de dur a terme la unió entre els diversos fragments per completar la síntesi total de la iriomoteolida-2a.
Es van realitzar càlculs de docking molecular per avaluar l’afinitat de la iriomoteolida-2a amb l’actina (a l’espera de la síntesi total i de les proves biològiques in vitro i in vivo). Per evidències experimentals reportades a la literatura, el docking molecular es va centrar en l’entorn de la Tyr198. Els càlculs van predir un important apilament hidrofòbic en la cavitat Thr202-Gly197 i tota una sèrie d’enllaços hidrogen intramoleculars per evitar l’exposició dels grups polars de la molècula (a banda dels intermoleculars amb els aminoàcids Thr202 i Arg177).
Finalment, es va intentar desenvolupar un nou mètode de macrociclació aplicable a (ω–1)-diazo-1-alquens com a alternativa de la reacció de RCM estàndard en les etapes finals de síntesis totals (particularment, en la síntesi del nostre macròlid).
Primer de tot, es va realitzar un estudi sistemàtic de la reacció de RCM per a la generació de dobles enllaços trisubstituïts. Les condicions de reacció optimitzades per a la formació del monòmer cíclic (com a mescla dels seus estereoisòmers) van ser l’ús de H–G-II en toluè amb TM de 4 Å triturat a 100 ºC i G-II a reflux de CH2Cl2. Totes les evidències experimentals semblaven indicar que la reacció comença amb la formació de l’espècie Ru-alquilidè (a partir d’un dímer obert amb un doble enllaç disubstituït) que evoluciona irreversiblement cap a una mescla de monòmer i dímer cíclics. Els resultats dels càlculs DFT van concordar amb la distribució d’isòmers experimental. D’altra banda, els problemes associats amb l’estabilitat dels nous complexos de Ru preparats i la generació de diazocompostos no estabilitzats junt amb la necessitat d’emprar un excés de diazocompost (degut a la formació de fosfazina amb una molècula de PR3 lliure, en dissoldre el complex de Ru) van fer inviable continuar per ara amb el desenvolupament d’aquesta nova metodologia.
