Resumen de Bioconjugació de poliols i tiols amb agents antivírics
El VIH-1 sigue siendo uno de los problemas más graves de la sanidad pública mundial, especialmente en los países del tercer mundo. La fase más avanzada de la infección por el VIH es el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida).
La presente Tesis Doctoral describe nuestros esfuerzos en la síntesis de una nueva generación de microbicidas (4ª generación), unos conjugados de fármacos antivirales con estructuras poliméricas o soportes para conseguir un agente tópico con una absorción controlada.
Así, tras una introducción sobre el SIDA y los microbicidas, el primer capítulo trata de la obtención de 14 análogos del BMS806, los cuales, gracias a la colaboración con el Laboratorio de Inmunobiologia Molecular del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, se pudieron analizar biológicamente como inhibidores de entrada, concluyendo que los mejores candidatos eran los productos obtenidos sustituidos en la posición C7 del indol.
El segundo capítulo incluye la obtención de más derivados del BMS806, ensayando la cicloadición [3+2] catalizada por sales de Cu(I) de los azido-derivados del Capítulo 1. También se han sintetizado diferentes ligandos capaces de estabilizar los iones de Cu(I) frente a la oxidación y de solubilizar los complejos de Cu(I) que se forman, para ayudar a disminuir la citotoxicidad de esta reacción. Además, se intentó preparar un ligando nuevo, aunque sin éxito. Se han optimizado las condiciones para llevar a cabo la reacción de cicloadición [3+2] para sustratos polares como la βCD en medios acuosos, consiguiendo reducir significativamente la cantidad de Cu(I) con la ayuda de un ligando.
Dentro del tema de reacciones de tipo click, en el tercer capítulo se presenta el desarrollo de un método bioortogonal basado en adiciones conjugadas simples de tioles a triples enlaces terminales activados en condiciones fisiológicas y sin aditivos.
La conjugación de fármacos con anticuerpos, biomoléculas y macromoléculas está aconteciendo, cada vez más, una estrategia de especial interés en el ámbito biomédico. Además, también permite desarrollar vías menos tóxicas de administración de medicamentos. Con el objetivo de conseguir un gel microbicida, en el cuarto capítulo se expone la síntesis de diferentes conjugados entre la βCD y los mejores candidatos análogos del BMS806 mediante la reacción de cicloadición [3 + 2], que se han podido analizar biológicamente. Satisfactoriamente, se comprobó que los productos sustituidos en la posición 7 del indol inhiben claramente la infección por VIH-1 (tanto de la cepa X4 como la R5).
En este mismo capítulo, también se recogen las mejores condiciones para la síntesis del HPG y diferentes análogos, un polímero con una excelente biocompatibilidad, de estructura compacta, globular, versátil en cuanto a su funcionalización y, pensamos, buen candidato como soporte del fármaco para conseguir el microbicida deseado. También se ha conjugado el HPG con derivados del BMS mediante las dos vías estudiadas durante la Tesis, la cicloadición [3 + 2] y la adición conjugada de tioles a propinamidas.
Finalmente, en el último capítulo se muestran todos los resultados recogidos, en el Laboratorio de Inmunobiologia Molecular del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, en cuanto a la citotoxicidad y la inhibición del VIH de todos los productos analizados. Hay porcentajes de infección de las células, después de la exposición al virus, que son muy prometedores.
