Remodelado de la matriz extracelular en patologías en patologías cardiovasculares: dependencia de la lox, fibulina 5 y mecanismos epigenéticos

• Autores: Saray Varona
• Directores de la Tesis: José Martínez González (dir. tes.), Cristina Rodríguez Sinovas (codir. tes.), Juan Carlos Laguna Egea (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pablo García de Frutos (presid.), Anna Planavila Porta (secret.), Francesc Jiménez Altayó (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Arterioesclerosis
      • Patología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. El remodelado de la matriz extracelular (MEC) es un proceso crítico en patologías cardiovasculares como la aterosclerosis, la restenosis coronaria o el aneurisma de aorta abdominal (AAA) y contribuye al desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Entre los mecanismos causantes del remodelado, cabe destacar la importancia de los cambios en la composición y la estructura de la MEC, resultado del desequilibrio entre la síntesis y la degradación de los componentes de la MEC. La regulación epigenética dependiente de las histonas deacetilasas (HDACs) puede modular la expresión de genes codificantes para proteínas implicadas en la síntesis de la MEC, como la lisil oxidasa (LOX) y la fibulina-5 (FBLNS), responsables de la maduración y estabilización de la MEC e implicadas en el proceso de remodelado cardiovascular.

    A nivel vascular, la FBLNS contribuye al mantenimiento de la integridad vascular después de una lesión, evitando un remodelado vascular anormal. La alteración de la expresión de la FBLNS se ha relacionado con procesos patológicos como la enfermedad obstructiva pulmonar crónica, el síndrome de cutis laxa y el prolapso pélvico. Además, ratones deficientes en FBLNS presentan aortas tortuosas y una pérdida de elasticidad y de resilencia de las arterias debido a una grave desorganización de las fibras elásticas, similar a lo que sucede en el AAA. Sin embargo, no se ha analizado el papel de esta glicoproteína en el AAA. En la actualidad, no existe una terapia farmacológica con claros beneficios clínicos, que limite la expansión o promueva la regresión del AAA, y el único tratamiento eficaz es la cirugía reparativa, recomendada en aquellos casos en que el AAA presenta un alto riesgo de ruptura. Una estrategia efectiva en la limitación de la progresión del AAA podría ser la estabilización de la elastina, por lo que preservar la expresión de la FBLNS podría proteger la pared arterial del remodelado vascular que se asocia a esta patología. En esta tesis se describe la inhibición de la FBLNS en el aneurisma humano, su relación con el componente inflamatorio de la patología y la capacidad de los inhibidores de HDACs (iHDACs) para normalizar la expresión vascular de la FBLNS.

    En los últimos años se ha puesto de manifiesto la importancia de la regulación epigenética en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Además de modular la expresión vascular de FBLNS, las HDACs pueden regular la expresión de otros genes implicados en la síntesis de MEC, la inflamación y la proliferación de CMLV, todos ellos, procesos críticos en el desarrollo del AAA; sin embargo, no se ha establecido si las HDACs pueden tener un papel en la patología aneurismática. Las modificaciones dependientes de las HDACs son reversibles, lo que sugiere que la regulación epigenética podría ser una estrategia farmacológica prometedora en esta patología. En esta tesis se demuestra por primera vez el incremento de la expresión de determinadas HDACs de clase I y clase II en la pared de la aorta de pacientes con AAA y que los iHDACs limitan la progresión del AAA en un modelo experimental para esta patología, el ratón deficiente en Apo E infundido con angiotensina II (Ang II).

    Además de la FBLNS, la LOX es esencial en el mantenimiento de la MEC. Esta enzima es una proteína multifuncional que participa en el ensamblaje covalente de las fibras de colágeno y elastina y por tanto contribuye a la maduración de la MEC. Además de su contribución en el mantenimiento de las propiedades tensoras y elásticas del tejido conectivo, la LOX se ha implicado en otras respuestas biológicas como la regulación de la roliferación la mi ración la diferenciación celular la roducción de es ecies