Aetiological role and prognostic value of human paillomavirus in oropharyngeal cancer patients
- Autores: Miren Taberna Sanz
- Directores de la Tesis: Ricard Mesía Nin (dir. tes.), Maria Eulalia Alemany Vilches (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Andreas Dietz (presid.), Llúcia Alós Hernández (secret.), Jorge Luis Giralt López de Sagredo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
ntroducción En las últimas dos décadas la incidencia del carcinoma escamoso de orofaringe (COF) ha aumentado considerablemente sobre todo en países desarrollados. En el año 2007, la “Internacional Agency forResearchonCancer” (IARC) concluyó que había suficiente evidencia de la carcinogenicidad del virus del papiloma humano (VPH) tipo 16 en los COF; en 2017 estimó que aproximadamente el 31% de los COF estaban producidos por el virus, existiendo una gran variabilidad geográfica (más del 70% de los casos en EEUU, mientras que en el Sur de Europa comienza actualmente el incremento con una fracción atribuible del 20%).
Es importante describir la necesidad actual de definir un algoritmo apropiado para la causalidad de los COF relacionados con el VPH. Actualmente la determinación clínica implementada en la mayor parte de los hospitales se basa en la determinación inmunohistoquimica de p16INK4a, un marcador subrogado del VPH. Sin embargo, esta determinación no es específica de los tumores producidos por el virus y otras variable biológicas como una mutación a nivel de Rb, puede generar la expresión de esta proteína. En la literatura se describe un porcentaje cerca del 25% de tumores que sobre-expresan en su mayoría p16INK4a sin ser VPH-relacionados. Por otra parte la determinación del DNA del VPH tampoco es la mejor técnica diagnóstica, ya que puede reflejar una infección meramente transitoria y no estar relacionado con el proceso neoplásico.
Debido a estos rasgos diferenciales de los COF VPH-relacionado, en especial de su buen pronóstico, recientemente se ha aprobado la nueva edición del sistema de estadificación JCC-TNM (8ª edición), donde los COF HPV-relacionados se clasifican por primera vez separados de los COF no relacionados con el virus. Sin embrago, se descononce la respuesta específica de los COF VPH-relacionados a cada tratamiento, si todas las sub-localizaciones dentro de la orofaringe presentan el mismo pronostico, o asi la expresión de distintes proteïnes virales pueden afectar al pronóstico de los pacientes.
Objetivos de la tesis:
1. Determinar la FA de VPH en COF en España (periodo: 1999-2013) 2. Explorar la mejor definición de la relación causal de los COF VPH relacionados para su diagnóstico y su valor pronóstico.
3. Evaluar los diferentes sistemas de estadificación propuestos para la 8ª edición de los COF VPH-relacionados, según diferentes algoritmos diagnósticos de la determinación de causalidad para el VPH.
4. Explorar las diferencias en supervivencia y supervivencia libre de enfermedad en los tumores COF VPH-relacionados localmente avanzados según la sub-localización anatómica y el tratamiento recibido.
5. Explorar la expresión del VPH16-E5 en pacientes afectos de COF VPH-relacionados y su asociación con la expresión de EGFR y pEGFR así como su correlación con la supervivencia.
Resultados-discusión:
En este trabajo de tesis hemos podido responder a cinco preguntas importantes sobre los COF VPH-relacionados.
1) Determinar la FA de VPH en COF en España (periodo: 1999-2013) La fracción atribuible de VPH en COF basados en la doble positividad para HPV-DNA/p16INK4a en nuestra serie española es del 7.4%, siendo el genotipo más frecuente el HPV16 seguido del HPV33.
2) ¿Cuál es el mejor biomarcador diagnóstico para definir la causalidad del VPH en los COF? El status del VPH en los COF es un factor independiente que predice un mejor pronóstico y una mejor respuesta a los tratamientos en estos pacientes. Sin embargo, hasta la fecha no hay un claro algoritmo diagnóstico para definir la relacional causal de los COF con el VPH. En el artículo 1, examinamos la capacidad diagnóstica del VPH según diferentes biomarcadores (HPV DNA, mRNA E6*I, p16INK4a, pRB, p53, Ciclyn D1). En concordancia con estudios previos, la doble positividad de p16INK4a y el DNA de HPV mostró la mayor AUC que ningún otro biomarcador o combinación de biomaracdores. Así mismo esta combinación demostró el mejor valor pronóstico para los pacientes HPV-relacionados.
3) ¿Es la 8ª edición del Sistema de estadificación AJCC-TNM la mejor clasificación para los pacientes afectos de COF VPH-relacionado? Debido a que los COF HPV-relacionados difieren molecular, epidemiológica y clínicamente de los COF no relacionados con el virus, la 7ª edición de la clasificación AJCC-TNM no reflejaba adecuadamente la supervivencia de los pacientes. Por este motivo se han realizado distintas propuestas para la 8ª edición de la clasificación AJCC-TNM, siendo el modelo ICON-S el finalmente aceptado. En el artículo 3 hemos validado en una serie independiente las distintas propuestas utilizando distintos biomarcadores para definir la relación causal de los CF con el VPH. Nuestros resultados validan el modelo ICON-S como la mejor propuesta para la nueva edición de la clasificación de los COF VPH-relacionados, cuando definimos un COF VPH-relacionado como aquel que presenta una doble positividad para p16INK4a y el DNA del VPH. Sin embargo, cuando intentamos validar el modelo describiendo únicamente a los COF VPH-relacionados como aquellos que presentas sobre-expresión para p16INK4a , el mejor modelo de clasificación que encontramos no es el ICON-S sino el propuesto por el Princepss Margaret, “RPA stage with non-anatomicfactors”.
Así mismo, cabe destacar la importancia de considerar en nuevos modelos los factores no anatómicos como el consumo de tabaco, ya que este puede afectar como demostró Ang KK et colegagues en el año 2010 en la clasificación pronostica de estos pacientes.
4) ¿Son todos los tratamientos igual de efectivos para los pacientes afectos de COF VPH-relacionado? ¿Hay algún otro factor que influye en la supervivencia de estos pacientes? Evaluamos en nuestra serie teniendo en cuenta (en base al resultado anterior) la definición de COF HPV-relacionado como aquel que mostraba positividad para la combinación de biomarcadores p16INK4a y el DNA de HPV, la supervivencia de nuestros pacientes según el tratamiento realizado. Demostramos que todos los pacientes afectos de COF-VPH relacionado, presentaban mejor pronóstico que los pacientes afectos de COF no relacionado con el virus, en todos los tratamientos, a excepción del grupo de pacientes que realizó tratamiento con radioterapia en combinación con un anti-EGFR, dónde no se observaron estas diferencias en la mejoría de supervivencia. Además de ello, pudimos demostrar que la sub-localización del tumor dentro del propio área de la orofaringe también presenta un papel pronostico en estos pacientes.
5) Además de la función bien conocida de los genes E6 y E7, ¿tiene el HPV16-E5 un papel modificando la expresión de EGFR o pEGFR en los COF-VPH-relacionados? ¿Tiene HPV16-E5, EGFR y pEGFR un papel pronóstico es estos pacientes? El 74.5% de los COF HPV16-relacionados de nuestra serie expresaban HPV16-5- Sin embargo no encontramos relación entre la expresión de esta proteína y el pronóstico de este grupo de pacientes. Así mismo, nuestra hipótesis inicial que postulaba que la expresión de HPV16-E5 estaba correlacionada con una mayor expresión de pEGFR, tampoco pudo ser demostrada. Por el contrario, observamos como los COF no relacionados con el virus presentaban más expresión de EGFR como ha sido previamente descrito en la literatura. Los COF VPH-relacionados presentaron más expresión de pEGFR que los COF no relacionados con el virus (aunque no alcanzó la significación estadística), no pudiendo establecer la relación causal de dicho hecho en este trabajo. La determinación del estatus de VPH junto con las expresión de EGFR y pEGFR puede utilizarse como biomarcadores pronósticos en los pacientes afectos con COF.
