Implicació del mosaïcisme genètic en les immunodeficiències primàries
- Autores: Anna Mensa Vilaro
- Directores de la Tesis: Juan I. Aróstegui (dir. tes.), Jordi Antón López (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ricardo Pujol-Borrell (presid.), Francesc Palau Martínez (secret.), Estíbaliz Iglesias Jiménez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Las inmunodeficiencias primarias (PID) incluyen más de 350 enfermedades diferentes, causadas por defectos genéticos que se transmiten según los patrones de herencia mendelianos clásicos [1]. Todas ellas se caracterizan por un defecto cuantitativo y/o funcional de los elementos celulares y moleculares implicados en la respuesta inmunitaria, que se traduce clínicamente por: 1) susceptibilidad incrementada a infecciones graves, infecciones invasivas y/o infecciones por microorganismos oportunistas, 2) autoinmunidad, 3) inflamación estéril, 4) alergia y 5) riesgo incrementado de padecer ciertas neoplasias [2].
Los avances habidos en el conocimiento de la inmunidad, asociados al desarrollo de nuevas herramientas de estudio genético (p.e. tecnologías de secuenciación masiva), han mejorado considerablemente el diagnóstico genético de las PID en la práctica clínica y han contribuido al descubrimiento de nuevos mecanismos genéticos y moleculares implicados en su fisiopatología. A pesar de todos estos avances, quedan todavía muchos pacientes con PID sin una causa genética identificada. En algunos de estos casos, se ha propuesto el mosaicismo genético como el posible mecanismo fisiopatológico subyacente, generando nuevos retos referentes a su tratamiento y consejo genético.
El mosaicismo genético describe un individuo que, originándose a partir de un único cigoto, presenta dos o más tipos celulares con genotipos distintos [3]. El mosaicismo es consecuencia de la aparición de mutaciones post-cigóticas, que ocurren bien durante el desarrollo embrionario o bien tras el nacimiento. Actualmente, se desconoce la contribución del mosaicismo genético en la fisiopatología de las PID y en su posible transmisión a futuras generaciones.
Por ello, en la presente Tesis Doctoral planteo la hipótesis que el mosaicismo genético es un mecanismo implicado en la fisiopatología de las PID, pero infradiagnosticado, existiendo un número de casos mayor que los reportados actualmente. El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral consiste en la evaluación sistemática del mosaicismo genético en la fisiopatología de las PID con herencia autosómica dominante o ligada al cromosoma X mediante la tecnología amplicon based deep sequencing (ADS).
Los resultados de la Publicación 1 “Late-onset cryopyrin-associated periodic syndrome due to myeloid-restricted somatic NLRP3 mosaicism” demuestran que el mosaicismo genético restringido a células de estirpe mieloide es el mecanismo fisiopatológico que explica el debut tardío y el fenotipo clínico más leve de un paciente con síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS).
Los resultados de la Publicación 2 “Somatic NOD2 mosaicism in Blau syndrome” describen por primera vez la implicación del mosaicismo somático en el gen NOD2 como causa fisiopatológica del síndrome de Blau, expandiendo su fenotipo hacia formas más leves o atípicas respecto a las descritas hasta la fecha.
Los resultados de la Publicación 3 “First report of intrafamilial recurrence of Blau syndrome due to gonosomal NOD2 mosaicism” describen por primera vez la implicación del mosaicismo gonosómico en el gen NOD2 como causa de la recurrencia intrafamiliar del síndrome de Blau y que explica las notables diferencias fenotípicas intergeneracionales observadas entre el padre, portador del mosaicismo genético, y sus hijas, portadoras de la misma mutación pero en línea germinal.
Los resultados de la Publicación 4 “Unexpected Relevant Role of Gene Mosaicism in Primary Immunodeficiency Diseases. Results of a Multicenter Collaborative Retrospective Study” que incluyó 128 familias con PID, corroboran la hipótesis planteada en la presente Tesis Doctoral, demostrando que el mosaicismo genético juega un papel muy relevante en la fisiopatología de las PID, afectando aproximadamente a un 25% de las familias enroladas.
Finalmente, de la presente Tesis Doctoral se puede concluir que el mosaicismo genético es un mecanismo implicado en la fisiopatología de las PID con una frecuencia mayor de la reportada anteriormente y subraya la importancia de realizar su evaluación sistemática, y no puntual, mediante técnicas de ultrasecuenciación en el diagnóstico genético de rutina de las PID.
Referencias.
1. Picard, C. et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2018; 38: 96-128.
2. Bousfiha, A. et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol 2018; 38: 129-143.
3. Biesecker LG. et al. A genomic view of mosaicism and human disease. Nat Rev Genet 2013; 14: 307-20.
