Reposicionament d'antihistamínics lisosomòtrops per a neoplàsies hematològiques

• Autores: Josep Maria Cornet Masana
• Directores de la Tesis: Ruth Muñoz Risueño (dir. tes.), Elías Campo Güerri (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Gil Santano (presid.), Núria Roig (secret.), Matilde Lleonart Pajarin (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Patología
      • Hemopatología
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Los antihistamínicos son un conjunto de fármacos antagonistas del receptor de hlstamina 1 (HRHl) ampliamente utilizados para el tratamiento de la alergia. En los últimos afíos se ha investigado la Importancia de HRH1 en cáncer, y se han descrito efectos antitumorales de algunos antjhistamínicos. En el presente trabajo se ha ampliado esta Investigación a las neoplasias hematológicas, con especial interés en leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad con recaídas frecuentes y mal pronóstico, y donde existe la necesidad de tratamientos innovadores. Aquí, se describe la expresión en superficie de HRHl en neoplasias hematológlcas, pero descartando un efecto clave en la leucemogénesls. Se describen, asimismo, los efectos antileucémlcos selectivos de ebastina, terfenadina, loratadina y rupatadina en el rango micromolar bajo, validados en experimentos en líneas cielo celulares y en experimentos ex vivo e in vivo. Este grupo de fármacos, que hemos llamado antihistamlnlcos antineoplásicos (ANHA), muestran efectos sinérgicos con quimioterapia convencional y poseen capacidad de eliminar células madre leucémlcas de LMA, consideradas responsables de las recaídas, preservando mayoritariamente la hematopoyesis normal. El mecanismo por el cual l.os ANHA ejercen sus efectos antileucémicos es Independiente de HRHl, y se produce mediante acumulación en lisosomas y mitocondrias. Este tropismo dual inicia un proceso de muerte celular caracterltzado por uri aumento de su peróxido mitocondrial, una permeablllzación de la membrana lisosomal y una activación de caspasas. En línea con estas observaciones, los ANHA se caracterizan por ser fármacos hidrofóbicos con estructura catiónica y amfifílica, características que se han relacionado previamente con la acumulación en estos orgánulos. A partir de estas observaciones, se propone el uso de fármacos lfsosomo- y mltocondrlotróplcos como estrategia terapéutica para la LMA y el resto de neoplasias hematológicas, en la que se está trabajando mediante química médica.