Dual role of mtor in huntington's disease: contribution to striatal neuronal survival and dysfunction
- Autores: Jordi Creus Muncunill
- Directores de la Tesis: Esther Pérez Navarro (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agnès Gruart (presid.), Andrés Ozaita Mintegui (secret.), Cristina Malagelada Grau (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno degenerativo de herencia autosómica dominante causado por una mutación de expansión de tripletes CAG, que produce una proteína tóxica (huntingtina mutada; httm). La EH se caracteriza por la presencia de trastornos motores, cognitivos y psiquiátricos. A nivel! patológico, un cerebro afectado por la MH presenta una disminución de su volumen general, además de un ensanchamiento de los ventrículos causado por una pérdida y atrofia neuronales. No obstante, existe una degeneración selectiva de neuronas espinosas estriatales medianas de proyección. Al ser un trastorno genético, la causa de la enfermedad está presente des del nacimiento, pero no es hasta la edad adulta donde se empiezan a presentar los símptomas y a degenerar las neuronas. Por este motivo se conoce que las neuronas son capaces de activar mecanismos de supervivencia y compensatorios para frenar la degeneración y/o disfunción. Esta tesis se ha focalizado en estudiar una via de supervivencia en modelos de ratón de la MH, los cuales tienen la peculiaridad de, aunque desarrollan una simptomatologia muy similar a la humana por lo tanto son disfuncionales, no presentan muerte neuronal. Principalmente se ha focalizado en estudiar la via de mTOR, la cual está governada por una quinasa con multitud de funciones celulares. Por un lado, mTOR regula la supervivencia celular cuando esta está unida a Rictor, una proteína de andamio que, juntamente con mTOR y otras proteínas, conforma el complejo 2 de mTOR (mTORC2). Hemos observado que esta via de supervivencia celular está sobre-activada en el estriado de ratones de la MH, sugiriendo que está protegiendo las neuronas del ratón frente a la muerte neuronal inducida por la httm. En esta línea, hemos observado que la disminución de Rictor en un cultivo celular que expressa la httm incrementa la muerte celular, pero la sobre-expressión de Rictor la previene. Finalmente, hemos observado que la disminución de Rictor en un ratón modelo de la MH presimptomático, le causa alteraciones motoras y le induce muerte neuronal. Estos resultados sugieren que la via de mTORC2 está hiper-activa en el estriado de ratones modelo previniendo de la muerte neuronal, abriendo la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapeuticas basadas en la activación temprana de mTORC2 y su mantenimiento en pacientes afectados. Por otro lado, mTOR regula síntesis de proteínas a través de la formación del complejo 1, mTORCl. Hemos observado que existe una inactivación de una proteína reguladora de la iniciación de la traducción de proteínas en el estraido de la EH. Esta causa un incremento en la síntesis de proteínas, afectando unas proternas selectivas; por un lado existe un incremento en la síntesis de proteínas ribosomales, pero una disminución de proteínas sinápticas. A través de la normalización farmacológica del incremento de la síntesis de proteínas, hemos observado que este juega un papel importante en la disfunción neuronal, debido a que su normalización mejora el estado de los ratones modelo. Por este motivo, la normalización de la síntesis de proteínas esdeviene una diana terapeutica en la EH.
