Mecanismes moleculars i cel·lulars de la neovascularització associada a la hipertensió portal i la cirrosi hepatica
- Autores: Ester Garcia Pras
- Directores de la Tesis: Mercedes Fernández Lobato (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Montserrat Mari Garcia (presid.), Pau Sancho Bru (secret.), M. Isabel Parra Bola (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
RESUMEN DEL PROYECTO La hipertensión portal es la complicación más importante asociada a las enfermedades crónicas del hígado, siendo una de las principales causas de muerte y/o transplante hepático en el mundo. Se caracteriza por un incremento patológico de la presión portal que conlleva un aumento del flujo sanguíneo esplácnico y por el desarrollo de vasos colaterales portosistémicos.
Estudios recientes han demostrado que la angiogénesis juega un papel esencial en la fisiopatología de la enfermedad y por tanto parece lógico pensar que inhibir esa vasculatura contribuiría a reducir la presión portal, la colateralitzación portosistémica y la hiperdinamia esplácnica, mejorando así el estado del paciente. Por ese motivo nos planteamos, como objetivo general profundizar en los diferentes mecanismos celulares y moleculares implicados en la formación de estos nuevos vasos para poder diseñar estrategias terapéuticas que puedan frenar o revertir esta angiogénesis. Hasta ahora no se ha demostrado, en estos procesos de neovascularización, la participación de células progenitoras vasculares residentes en los vasos maduros. Así pues, la hipótesis de trabajo del primer estudio fue demostrar la existencia de estas células en la vasculatura adulta y determinar si contribuyen de alguna manera a la neovascularización patológica asociada a la hipertensión portal. La hipótesis del segundo trabajo sería probar si un bloqueo de señales proangiogénicas específicas de endotelio (inhibición por ARN interferente del receptor de VEGF, KDR) podría llevarse a cabo mediante terapia génica, mejorando así las complicaciones de la hipertensión portal.
En cuanto a metodología, para el primer trabajo usamos un modelo de hipertensión portal en roedores por ligadura parcial de la vena porta. Este modelo conlleva una gran neovascularización en el territorio extrahepático sobre la que realizamos diferentes técnicas: retención de marcaje de BrdU, ensayos de formación de esferas en cultivo en suspensión, caracterización in vivo e in vitro de la población mediante inmunohistoquímica, inmunofluorescencia y finalmente estudios de diferenciación y capacidad vasculogénica de esta población. Para el segundo trabajo se usaron unos complejos lipídicos específicos de endotelio, que encapsularon ARN de interferencia contra KDR y que se inyectaron por vía intravenosa a ratones con hipertensión portal recién inducida, a manera de tratamiento preventivo.
Los resultados obtenidos del primer estudio demostraron la existencia de una población progenitora vascular en mesenterio y vena porta, capaz de diferenciarse a célula endotelial y/pericito y que in vivo contribuye estructuralmente y funcionalmente a la vasculatura patológica que se da en hipertensión portal. En el segundo estudio queda probada la inhibición específica del receptor de VEGF, KDR, mediante ARN interferente en territorio esplácnico, cosa que conlleva a una disminución de la colateralización portosistémica en animales con hipertensión portal.
