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Replication stress: mechanisms and molecules involved in dna replication progression and reinitiation

  • Autores: Sonia Feu Coll
  • Directores de la Tesis: Neus Agell Jané (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: A. Genescà (presid.), Pedro Jares Gerboles (secret.), Jordi Torres-Rosell (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: TESEO
  • Resumen
    • En esta tesis se indaga sobre los mecanismos que se activan en respuesta a un estrés replicativo inducido con hidroxiurea, un agente que causa una depleción de desoxirribonucleótidos generando una parada en la replicación del ADN, en las células no transformadas hTERT-RPE y se compara con las células tumorales HCT116.

      Resultados previos utilizando hTERT-RPE indicaban que en respuesta a un estrés de replicación agudo las horquillas eran capaces de reiniciar sin generar inestabilidad genómica, mientras que en respuesta a un estrés severo se activaba el APC/CCdh1 en fase S en células no transformadas, lo que impedía el reinicio de la replicación debido a la inactivación de nuevos orígenes En esta tesis demostramos, por una parte, que en respuesta a un estrés de replicación agudo, las horquillas de replicación de las células hTERT-RPE sufren dos tipos de remodelación, aunque los complejos CMG mantienen su integridad y pueden ser reutilizados para reiniciar la replicación una vez el agente causante del estrés sea eliminado. Por otra parte, en respuesta a un estrés de replicación prolongado, la falta de activación del APC/CCdh1 en fase S de las células tumorales HCT116 permite el reinicio de la replicación por la activación de nuevos orígenes, a pesar de adquirir inestabilidad genómica.

      También se indaga sobre la función de algunas proteínas, RAD51 y OZF, en la progresión o reinicio de las horquillas de replicación en respuesta a un estrés de replicación. Si bien en células hTERT-RPE son prescindibles en condiciones control, RAD51 y OZF son importantes para la progresión de la horquilla en las células hTERT-RPE durante un estrés replicativo suave. RAD51 también resulta importante para el correcto reinicio y progresión de la horquilla de replicación en las células hTERT-RPE después de un estrés de replicación agudo. Una de las características de las células tumorales, como las HCT116, es que presentan un mayor estrés de replicación basal. Es interesante el hecho que RAD51 y OZF resultan necesarias para la correcta progresión de la horquilla de replicación en las células HCT116 en situación control.


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