Inflamació sistèmica i cirrosi hepàtica. Implicació en el pronòstic i fisiopatologia de la insuficièó en el pronòstic i fisiopatologia de la insuficiència hepàtica aguda sobre crònica i de la síndrome hepatorenal

• Autores: Cristina Solé
• Directores de la Tesis: Pere Ginés Gibert (dir. tes.), Elsa Solà (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Víctor Vargas Blasco (presid.), Germán Soriano Pastor (secret.), Xavier Xiol Quingles (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La cirrosis es la fase final de todas las enfermedades crónicas del hígado. A medida que la enfermedad progresa, aparecen varias complicaciones. La insuficiencia hepática aguda sobre crónica o acute-on-chronic liver failure (ACLF) y el síndrome hepatorenal (SHR) son dos complicaciones frecuentes y características de las fases más avanzadas de la cirrosis y presentan una elevada mortalidad. En cuanto a los mecanismos fisiopatológicos de la progresión de la cirrosis y de sus complicaciones se sabe que la teoría de la vasodilatación arterial tiene un papel fundamental, pero hay evidencia creciente sobre la implicación de la inflamación sistémica en la progresión de la cirrosis. No obstante, la información existente sobre la inflamación sistémica en el ACLF y el SHR es limitada, y/o con datos indirectos referentes a la inflamación y/o con determinados subgrupos de pacientes. En este contexto sería interesante caracterizar la respuesta inflamatoria sistémica de los pacientes con ACLF y SHR para poder ampliar el conocimiento de la fisiopatología de las cirrosis y de sus complicaciones, hecho que nos permitiría plantear nuevas opciones terapéuticas para mejorar el pronóstico de estos pacientes. Por lo que el objetivo general de esta Tesis Doctoral es caracterizar la inflamación sistémica en fases evolucionadas de la cirrosis, particularmente en el ACLF y en el SHR, mediante la determinación de paneles de múltiples marcadores inflamatorios plasmáticos, entre ellos citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión. Además, investigar también si la inflamación existente está relacionada con el pronóstico de estos pacientes. Para desarrollar dichos objetivos se han diseñado dos estudios.

    El objetivo del primer estudio es caracterizar la inflamación sistémica mediante un panel de 34 marcadores inflamatorios, en pacientes en diferentes fases de la cirrosis y particularmente en pacientes con ACLF y evaluar su relación con el pronóstico. Se han incluido 55 pacientes con cirrosis, 26 con ACLF y 29 pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF. Los resultados del estudio indican que tanto por el análisis estadístico convencional como por análisis de componentes principales (PCA) los pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF presentan una alteración del perfil inflamatorio, pero es mucho más marcada en los pacientes con ACLF. Los pacientes con ACLF presentan niveles alterados de 12 citocinas (VCAM-1, VEGF-A, Fractalkine, MIP-1α, Eotaxin, IP-10, RANTES, GM-CSF, IL-1β, IL-2, ICAM-1 y MCP-1) en comparación con los pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF. Las citocinas que más se relacionaron con la presencia de ACLF fueron VCAM-1 y VEGF-A. De forma interesante VCAM-1, ICAM-1 y GM-CSF se correlacionaron significativamente con la mortalidad a 3 meses. El análisis de enriquecimiento funcional con los marcadores inflamatorios más alterados en los pacientes con ACLF demostró que los marcadores inflamatorios están implicados en la migración leucocitaria, particularmente de monocitos y macrófagos y con vías relacionadas con la quimiotaxis. Así, con los resultados del estudio podemos concluir que el ACLF está caracterizado por una marcada reacción inflamatoria con la activación de mediadores de adhesión y migración leucocitaria. De forma relevante, la intensidad de la inflamación se correlaciona con el pronóstico.

    El segundo estudio tiene como objetivo caracterizar la inflamación sistémica en pacientes con síndrome hepatorenal (SHR) mediante un sistema múltiplex con múltiples marcadores inflamatorios. Se incluyeron 161 pacientes hospitalizados por complicaciones de la enfermedad: 58 con SHR, 63 con insuficiencia renal por hipovolemia y 44 con cirrosis sin insuficiencia renal. El SHR se caracteriza por presentar una alteración del perfil de citocinas, particularmente de IL-6, IL-8, TNF-a, VCAM, fractalkine y MIP-1a, en comparación con los otros dos grupos. Aparentemente, la respuesta inflamatoria no está relacionada con la presencia de infecciones, con la intensidad del síndrome hepatorenal ni con la presencia de ACLF. Los pacientes que respondieron al tratamiento con terlipresina y albúmina únicamente presentaron una disminución de TNF-a y RANTES tras el tratamiento. De forma interesante los pacientes con SHR persistente presentaron significativamente valores más elevados de IP-10 y VCAM en comparación a los pacientes que resolvieron el SHR. Además, VCAM fue un factor predictivo independiente de mortalidad a los 3 meses. Mediante un análisis de biología de sistemas se demostró que la inflamación objetivada en los pacientes con SHR fue similar a la inflamación observada en pacientes con enfermedades clásicamente inflamatorias como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal. Con los resultados del segundo estudio podemos concluir que el SHR está caracterizado por una marcada inflamación sistémica, similar a la presente en otras enfermedades clásicamente inflamatorias, y que se correlaciona con el pronóstico. Así, teniendo en cuenta los resultados de esta Tesis Doctoral se confirma que existe una inflamación sistémica en fases evolucionadas de la enfermedad, en concreto en el SHR y en el ACLF y que ésta se correlaciona con el pronóstico, con lo que se amplia de forma significativa el conocimiento de la inflamación en la cirrosis hepática, dando más validez a la teoría de la inflamación en la fisiopatología de la cirrosis y de sus complicaciones.