Brain immune response as therapeutic target in the treatment of parkinson's disease

• Autores: Neus Rabaneda Lombarte
• Directores de la Tesis: Carme Solà Subirana (dir. tes.), Josep Saura Martí (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Diego Gómez Nicola (presid.), Marco Straccia (secret.), Jordi Bové Badell (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La neuroinflamación está presente en prácticamente todos los desórdenes neurológicos. Las células microgliales, los principales representantes del sistema immune endógeno del cerebro, juegan un papel clave en la neuroinflamación, aunque células del sistema immune periférico también pueden estar involucradas. En los últimos años, un considerable número de estudios se ha centrado en la modulación de la respuesta inflamatoria como posible estrategia terapéutica en las enfermedades neurológicas. La Enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y está caracterizada principalmente por la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta (SNpc) y una acumulación intracelular anormal de la proteína o-sinucleina, conocida como Cuerpos de Lewy. Evidencias científicas sugieren que la muerte de células dopaminérgicas está influenciada por el sistema immune innato. La microglia activada se ha descrito en muestras cerebrales post-mortem de pacientes diagnosticados de la Enfermedad de Parkinson; aún y así el rol patogénico del sistema immune en la Enfermedad de Parkinson permanece enigmático. En la presente tesis, hemos estudiado uno de los mecanismos inhibitorios sugerido de estar involucrado en el control de la respuesta inflamatoria microglial: la interacción del ligando CD200 (expresado principalmente en neuronas y astrocitos) con el receptor CD200Rl (principalmente microglial).

    El principal objetivo de esta tesis fue estudiar la implicación del receptor immune inhibitorio microglial CD200R1 en la modulación de fa neuroinflamación y su potencial como diana terapéutica en la Enfermedad de Parkinson.

    In vitro, la disrupción del sistema CD200-CD200Rl potenció la respuesta pro­ inflamatoria de las células gliales. Cultivos de mesencéfalo de ratones deficientes en CD200 mostró una proporción mayor de microglia y una sensibilidad incrementada de las neuronas dopaminérgicas a la neurotoxina 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+ ). Las neurotoxinas parkinsonianas MPP+ y rotenona alteraron la respuesta immune de las células gliales a estímulos pro- y anti- inflamatorios y produjeron cambios en la expresión de CD200 y CD200Rl.

    In vivo, en el modelo experimental de ratón de la Enfermedad de Parkinson 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) la neurodegeneración dopaminérgica y la activación glial se asociaron a cambios en la expresión de CD200 y CD20DR1: principalmente una subida de la expresión de CD200Rl en el estriado y una disminución sostenida de la expresión de CD200 en el mesencéfalo ventral. Cuando potenciamos el sistema CD200-CD200R1 con la administración de un agonista CD200Rl, observamos una protección parcial de las neuronas dopaminérgicas en la SNpc acompañada de una atenuación de la activación microglial. Por el contrario, ratones deficientes en CD200 mostraron un fenotipo microglial más reactivo a estadios tempranos después de la administración del MPTP, aunque esto no se asoció a una exacerbación de la neurodegeneración.

    Muestras cerebrales post-mortem de la sustancia nigra, córtex frontal e hipocampo de pacientes con la Enfermedad de Parkinson mostraron cambios particulares en la expresión de las variantes de ARNm y las isoformas proteicas que componen el sistema CD200-CD200Rl.