Resumen de Lamin b1 in the pathophysiology of huntington's disease: from the brain to the periphery
La enfermedad huntington (EH) es un transtorno degenerativo de herència: autosómlca dominante causado por una mutación de expansión de tripletes CAG, que produce una proteína tóxica (huntingtlna mutada; httm). La EH se caracteriza por la presencia de trastornos motores, cognitivos y psiquiátricos. A nivel! patológico, un cerebro afectado por la MH presenta una disminución de su volumen general, además de un ensanchamiento de los ventrículos causado por una pérdida y atrofia neuronales. No obstante, existe una degeneración selectiva de neuronas espinosas estrlatales medianas de proyección (MSN). Los mecanismos moleculares que conducen a la disfunción neuronal no han sido totalmente descubiertos, sin embargo, se conoce que la presencia de httm conduce a alteraciones en el equilibrio entre proteínas quinasas y fosfatasas. Una de éstas es la quinasa pro-apoptótca PKC , los niveles de la cual están disminuidos en la EH.
Como consecuencia, los niveles de una de sus proteínas diana, la lamina B, están augmentados. Las laminas son filamentos intermedios de tipo V que, asociados con otras proteínas localizadas en la membrana nuclear, forman la lámina nuclear. Las laminas confieren soporte estructural al núcleo y tienen funciones esenciales para su funcionalidad, como son la regulación de la transcripción y la replicación del ADN, la organización de la cromatina y la comunicación núcleo-citoplasma. Esta tesis se ha focalizado en estudiar la participación de la lamina B1, la isoforma de lamina más alterada en la EH, en la fisiopatología de la EH. Hemos observado que los niveles proteicos de lamina B1 están augmentados en el núcleo estriado, hipocampo y corteza de ratones modelos de la EH en distintos estadías de progresión de la enfermedad. Además, en putamen i corteza de pacientes de EH también se han observado niveles augmentados de lamina B1. De forma interesante, los niveles augmentados de lamina B1 van acompañados de alteraciones en la morfología nuclear, y són específicos de tipo celular. En esta línea, hemos observado que los núcleos de las MSN estriatales y de las neuronas.
reglón CAl hipocampa l se ven específicamente afectados por las altera ciones en la lamina B1 y la morfología nuclear. Además, estas alteracione s ce-existen con la disfunción del transporte núcleo-citoplasma en estas poblaciones neuronales específicas. La normalización de los niveles de lamina B1 en ratones modelo de la EH con un tratamiento crónico con ácido betulinico recupera la morfología nuclear y la función de transporte núcleo-citoplasma se ve restablecida en el hipocampo, así como también evita las alteraciones cognitivas y, parcialmente, las mot oras. Estos resultados sugieren que las alteraciones de los niveles de lamina B1 participan en la fisipatología de la EH. Finalmente, también hemos observado niveles proteicos augmentados de lamina B1 y alteraciones en la morfología nuclear en fibroblastos y células sanguíneas de pacientes de EH y en ratones modelos de la enfermedad, dónde los efectos del tratamiento crónico con ácido betulínico sobre las alteraciones nucleares pueden ser monotorizados periféricamente.
Así, estos resultados sugieren que las alteraciones en los niveles de lamina B1 y en la morfología nuclear pueden emerger como posibles blomarcadores para la EH, siendo útiles para anticipar la aparición de los símptomas y predecir la evolución de la enfermedad.
