Joint modelling of two sequential times to event with longitudinal information
- Autores: Jaime Abel Huertas Campos
- Directores de la Tesis: Carles Serrat i Piè (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Ocaña i Rebull (presid.), M. Luz Calle Rosingana (secret.), Dimitris Rizopoulos (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El presente trabajo fue motivado por el ensayo clínico TIBET, el que contempla la incorporación de períodos de interrupción en la administración de una terapia intensiva HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) a los pacientes infectados con el VIH. De especial interés clínico es el tiempo que un paciente necesita antes de reiniciar o suspender el tratamiento dados tiempos anteriores de reinicio o suspensión, y la progresión de los marcadores biológicos registrados durante el período de seguimiento. Hasta donde sabemos, no hay una propuesta para modelar conjuntamente tiempos secuenciales a eventos con información longitudinal.
Recientemente, Liu y Huang (2009) propusieron un modelo en el que un proceso de medidas repetidas y un proceso de eventos recurrentes pueden ser explicativos de un evento terminal. El modelo tiene similitudes a nuestra propuesta, sin embargo, es totalmente paramétrico, no analiza dos tiempos secuenciales a eventos y sólo contempla una variable longitudinal.
Esta tesis tiene una primera contribución importante para la modelización conjunta de tiempos de supervivencia e información longitudinal, con recomendaciones computacionales para el ajuste de los modelos. Discutimos la forma de ajustar los modelos conjuntos con Software como el R, SAS, MATLAB y WinBugs, y damos una lista con muchas observaciones importantes sobre los procedimientos de estimación que deben ser tenidos en cuenta para obtener estimaciones apropiadas.
Un segundo aporte es una propuesta para analizar conjuntamente dos tiempos secuenciales a evento con una o dos variables longitudinales. La propuesta con una variable longitudinal es una extensión del modelo de Wulfsohn y Tsiatis (1997) con un modelo semi-paramétrico para dos tiempos secuenciales a evento. Si asumimos que dados los efectos aleatorios, la variable longitudinal (Z), el primer tiempo a un evento (T1) y el segundo tiempo a un evento dados los tiempos observados del primer tiempo (T2 | T1) son independientes, estimamos los parámetros del modelo extendiendo el algoritmo EM dado por los autores.
La propuesta con dos variables longitudinales paralelas, puede ser vista como una extensión natural de nuestra propuesta con dos tiempos secuenciales a evento y una variable longitudinal, o puede ser vista como el modelo de Lin et al. (2002) para dos variables longitudinales con un tiempo a evento, extendido con un modelo semi-paramétrico para dos tiempos secuenciales a evento (Lawless, 2003).
Zeng y Cai (2005) demostraron, bajo el supuesto de normalidad para los efectos aleatorios, la consistencia fuerte a la distribución normal multivariada de los estimadores de máxima verosimilitud para los modelos conjuntos de medidas repetidas y tiempos de supervivencia, y afirmaron que esta propiedad asintótica es extensiva a modelos conjuntos con tiempos de supervivencia multivariados. Con base en simulación tenemos evidencias para creer que las propiedades asintóticas son extensivas a nuestra propuesta de modelo conjunto y sus respectivos estimadores máximo verosímiles. La metodología propuesta se ha implementado en MATLAB y se ha aplicado al conjunto de datos del ensayo TIBET.
Analizamos el conjunto de datos del ensayo TIBET modelando las variables longitudinales a lo largo de T1 y T2 con tendencia lineal, parabólica y con modelos lineales en dos piezas, obteniendo los siguientes resultados: Las únicas covariables explicativas del tiempo de reinicio (T1) son la pendiente (negativa) del recuento de células CD4 y la carga viral basal, mientras que para el tiempo a la suspensión (T2), las covariables explicativas son la pendiente (positiva) del recuento de células CD4 y los tiempos previos de interrupción (T1).
