Resumen de Inositolfosfoglicanos: síntesis, estructura y actividad biológica
Aunque la hipótesis del segundo mensajero está basada en sólidas evidencias experimentales, la complejidad del mecanismo de señalización de la insulina y lo fragmentario y, en muchos aspectos controvertido, de estas evidencias hace difícil el abordaje d e un proyecto de investigación dirigido al diseño y síntesis de estructura que, en base a esta hipótesis, mimeticen la acción de la hormona. La investigación básica realizada en nuestro laboratorio, ha estado orientada a establecer una química que funcione eficazmente para preparar posteriormente librerías de compuestos, de las que pudieran resultar moléculas activas. Esta investigación se recoge en esta Tesus y en las de Julia Bonilla Carmona, Francisco Alfonso Pérez y José Luis Muñoz Ponce y, parcialmente, en las de Niels Reichardt y Franck Chevalier. El trabajo que constituye esta Memoria está relacionado con el diseño, la síntesis y la actividad biológica de IPGs de tipo A y con la síntesis de GPIs. Los objetivos esenciales de la Tesis han sido, por tanto, los siguientes: El establecimiento de rutas sintéticas eficaces para preparar moléculas de tipo IPG que contengan unos motivos estructurales mínimos para actuar como inhibidores de la quinasa dependiente de AMP cíclico (PKA).El estudio del comportamiento de estas moléculas como miméticos de la acción de la insulina in vitro e in vivo.El establecimiento de rutas sintéticas eficaces para la preparación de GPIs, que permitan obtener estas sustancias en cantidad suficiente para llevar a cabo estudios relacionados con su papel e la membrana celular, y como potenciales generadores de IPGs.El trabajo realizado se presenta en esta Memoria como se indica a continuación: en primer lugar se presenta el capítulo2, dedicado a los antecedentes sobre la síntesis tanto de análogos de IPG tipo A como de GPIs de anclajes y a continuación se expone el trabajo que ha llevado a definir el tipo de estructuras de compuestos de tipo IPG a sintetizar (Capítulo 3). Este diseño de las moléculas sintetizadas, se ha basado en unos estudios de docking realizados en nuestro laboratorio por el Dr. Félix Cuevas, que estableció los requisitos estructurales mínimos para que una molécula con las características básicas de un IPG, interaccione con el sitio de unión del ATP en la subunidad catalítica de la quinasa dependiente de AMP cíclico. Estos estudios, necesarios para entender y justificar la síntesis de estas estructuras, se presentan sumariamente en el Capítulo 3. El Capítulo 4 se ocupa de la síntesis y la estructura de estos compuestos de tipo IPG. En la síntesis de estos inhibidores potenciales de quinasas, el propósito fundamental ha sido establecer una química eficaz y reproducible, que pudiese constituir la base para la preparación de librerías de compuestos por parte de la industria en futuros desarrollos de síntesis paralela y química combinatoria. Los resultados obtenidos en el estudio de estos compuestos como miméticos de la acción de la insulina se presentan en el Capítulo 5. Estos experimentos se han realizado en los laboratorios de investigación de Rodaris Pharmaceuticals. Por último, el Capítulo 4 también recoge el trabajo realizado para poner a punto un método, también sólido y eficaz, con el objeto de obtener compuestos de tipo GPI para investigación estructural y biológica, como es habitual, el Capítulo 5 va seguido del correspondiente a las Conclusiones, concluyendo con el Capítulo 6 de Parte Experimental y el correspondiente material suplementario.
