Resumen de Invasión, migración y dinámica del citoesqueleto de células de linfoma mediadas por CDCA7
La metástasis es la principal causa de muerte por cáncer. Las metástasis originadas por neoplasias linfoides, en particular,son extremadamente difíciles de tratar, debido a su heterogeneidad y a su frecuente afectación del sistema nervioso central. La adquisición del potencial metastásico va acompañada de un incremento de las capacidades de migración e invasión de las células cancerígenas.
A pesar de la relevancia de estos procesos, los mecanismos y genes involucrados en la formación de metástasis linfoides son poco conocidos. La inmortalidad es una característica esencial, pero no suficiente para la tumorogénesis. De hecho, algunas células no tumorales, como las líneas celulares linfoblastoides (LCLs), son capaces de proliferar ilimitadamente. Para identificar genes implicados en características tumorales más allá de la inmortalización, nuestro grupo comparó los perfiles de expresión génica de células de linfoma, con los de LCLs. Entre >1.600 genes diferencialmente expresados en células de linfoma, focalizamos nuestro estudio en CDCA7, como uno de los genes regulados de manera más significativa. CDCA7 se identificó como un gen diana de C-MYC, cuyo mRNA se sobreexpresaba en tumores humanos, particularmente en muestras de leucemia crónica. Diversos estudios sugirieron, sin embargo, que CDCA7 poseía una capacidad transformante in vivomuy limitada.
Además, su expresión forzada inhibía la transformación inducida por C-MYC. En contraste, nuestro grupo recientemente mostró que el silenciamiento de CDCA7 en células de linfoma y leucemia reducía notablemente su capacidad tumorogénica, sin afectar la proliferación de células no tumorales. En el trabajo presentado en esta Tesis Doctoral hemos investigado la participación de CDCA7 en la invasión y migración de células de linfoma. Mediante la inoculación subcutánea de células de linfoma de Burkitt en ratones inmunodeprimidos, observamos que el silenciamiento de CDCA7 redujo el crecimiento tumoral. El posterior análisis histológico de los tumores reveló que, a diferencia de las células control, las células silenciadas apenas infiltraron y desorganizaron los tejidos circundantes. Además, utilizando un modelo de xenotransplante en embriones de pez cebra, observamos que el silenciamiento de CDCA7 redujo marcadamente la invasión de las células de linfoma. Ensayos de invasión y migración in vitro, empleando placas permeables transwell, confirmaron que, al silenciar CDCA7 en las líneas de linfoma DG-75, BL-2 y Toledo, se redujo su capacidad invasiva y migratoria. La investigación de los mecanismos implicados reveló que el silenciamiento de CDCA7 alteró la polarización de los citoesqueletos de actomiosina y tubulina, y que el incremento de la polimerización de actina y de la fosforilación de la cadena ligera de miosina eran esenciales para inhibir la capacidad migratoria de las células por CDCA7. En conjunto, nuestros resultados sugieren con firmeza que CDCA7 es un mediador crítico de la invasión y migración de las células de linfoma a través de la regulación de la dinámica de los citoesqueletos de actomiosina y tubulina.
