New insights in P38MAPK function and potential value as therapeutic target for high prevalence diseases

• Autores: Alejandra Escós López
• Directores de la Tesis: Ana Cuenda Méndez (dir. tes.), Petronila Penela Márquez (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La inflamación es un proceso altamente regulado en el que los macrófagos juegan un papel fundamental. Estos se activan a través de receptores que reconocen patrones moleculares que causan la secreción de citoquinas mediante la activación de la vía TLR4-Tpl2-ERK1/2. Nuestro laboratorio observó que la ausencia de p38g y p38d (p38g/p38d) provocaba una bajada de los niveles proteicos de Tpl2 y ABIN2. En consecuencia, ERK1/2 no se activaba, bloqueando así la producción de citoquinas y disminuyendo los efectos en el modelo inflamatorio de choque séptico (Risco et al., 2012). En esta tesis hemos descrito por primera vez que, en macrófagos en respuesta a infección por Candida albicans, las vías de señalización TAK1- IKK-Tpl2-ERK1/2 y Raf-1-ERK1/2 se activan por debajo de Dectin-1. También hemos descrito como la ausencia de p38g/p38d bloquea la activación de ERK1/2 al disminuir los niveles proteicos de Tpl2.

    Debido al papel central de Tpl2 en macrófagos, hemos estudiado el mecanismo molecular por el que p38g/p38d regulan los niveles de Tpl2. Hemos descrito que p38g/p38d interaccionan con el complejo Tpl2/ABIN2/p105 a través de Tpl2 contribuyendo así a su estabilidad. En este estudio observamos que la traducción de Tpl2 y ABIN2 disminuye en ausencia de p38g/p38d, y que p38d podría regular específicamente la traducción del mRNA de Tpl2 a través de su 3’UTR. A su vez, p38g/p38d podrían estar regulando la traducción cap-independiente de proteínas. Finalmente, hemos estudiado qué vías de señalización por debajo del receptor de TLR4 estaban modulando p38g/p38d independiente de Tpl2. Para ello generamos una nueva línea de ratón p38g171A/171A/p38d-/-, que es deficiente en p38d y expresa la p38g inactiva; además expresa niveles normales de Tpl2. Mediante el estudio comparativo de la secuenciación de RNA en macrófagos p38g171A/171A/p38d-/- estimulados con LPS hemos descubierto que inducen la sobreproducción de proteínas relacionadas con la respuesta de interferón de tipo I.

    Nuestros resultados establecen que p38g/p38d regulan la producción de citoquinas a través de procesos de traducción y transcripción de genes.