Role of hepatic p38δ MAPK in liver metabolism

• Autores: María del Valle Montalvo Romeral
• Directores de la Tesis: Guadalupe Sabio Buzo (dir. tes.), Antonia Tomás Loba (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 164
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El metabolismo hepático es una compleja red reguladora que controla la homeostasis de todo el organismo. Es por tanto crucial entender completamente su función, para comprender mejor los mecanismos que gobiernan la fisiología humana y así encontrar nuevas dianas y tratamientos efectivos para complejas enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), que están alcanzando proporciones pandémicas en la actualidad.

    Mientras que el papel de las quinasas de estrés c-Jun NH2-terminal (JNK) en hepatocitos ha sido más estudiado, poco se sabe de la función de las quinasas de estrés p38 activadas por mitógenos (MAPK), particularmente el papel de la p38δ MAPK en hepatocitos es desconocido. Sin embargo, ya que la expresión de esta quinasa está aumentada en los hígados de pacientes obesos con EHGNA; p38δ MAPK debe desempeñar una función principal en el metabolismo hepático. Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis fue entender la función de p38δ MAPK en hepatocitos y en el metabolismo hepático; así como su repercusión en la homeostasis global del organismo. También se estudió su función en obesidad, abriendo así la posibilidad de poder ser estudiada como una diana para tratar la diabetes tipo 2 y el EHGNA asociados a la obesidad.

    En esta tesis demostramos que p38δ MAPK es un regulador clave del metabolismo de la glucosa, siendo esencial para mantener la normoglucemia. Particularmente, p38δ MAPK controla el metabolismo del glucógeno y la glucólisis hepática, mediante la regulación por fosforilación de la proteína glucógeno sintasa 2 (GYS2) y de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 3 (PFKFB3). Hemos visto que ratones que carecen de p38δ MAPK en hepatocitos, tienen reducida la glucogénesis, el contenido de glucógeno hepático y consecuentemente los niveles de glucosa en sangre. Esto protege frente a hiperglucemia cuando los ratones son alimentados con una dieta alta en grasa y colesterol, pero produce hipoglucemia suave cuando tienen una dieta normal. Además, ratones sin p38δ MAPK en hepatocitos alimentados con dieta alta en grasa y colesterol tienen reducida la glucólisis, reduciendo así la síntesis de novo y la acumulación hepática de lípidos, estando por tanto protegidos frente al desarrollo de EHGNA y de resistencia a insulina.

    Adicionalmente, p38δ MAPK podría tener un papel importante en el metabolismo hepático lipídico, regulando la vía de PPARα y los niveles de FGF21 en plasma. Además, p38δ MAPK debe controlar el uso de diferentes vías de oxidación lipídica. Por último, nuestros datos indican que p38δ MAPK parece tener un papel en el metabolismo hepático de los acil-coenzima A (acil-CoA) de cadena larga y de los diacilglicéridos.

    Resumiendo, esta Tesis en primer lugar define la función de p38δ MAPK en hepatocitos, identificando nuevos substratos para esta quinasa; ampliando así el conocimiento sobre la compleja red de las quinasas de estrés. En segundo lugar, esta Tesis revela que p38δ MAPK es un regulador metabólico central, controlando principalmente el metabolismo glucídico, pero teniendo también una función en el metabolismo lipídico. Por último, hemos visto que p38δ MAPK puede ser una diana para tratar la diabetes tipo 2 y el EHGNA asociados a la obesidad.

  • English

    Hepatic metabolism is a complex regulatory network which controls whole body homeostasis. Therefore, it is crucial to deeply understand its function, to better comprehend human physiology and to find novel targets and effective clinical approaches to treat metabolic diseases that are reaching pandemic proportions such as type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

    Contrary to the role of c-Jun NH2-terminal kinases (JNK) in hepatocytes, the role of the p38 mitogen-activated protein kinases (MAPK), other stress kinases, and among them, the role of the p38δ MAPK isoform in hepatocytes is unknown. Interestingly, since the expression of this kinase is increased in livers from obese patients with NAFLD, p38δ might play a main function in liver metabolism. Therefore, the main purpose of this thesis was to clarify the function of the hepatic p38δ MAPK in liver metabolism, its repercussion in whole body homeostasis and its function in obesity, to open new avenues for this kinase as a putative target in obesity-related T2D and NAFLD.

    We demonstrated that p38δ MAPK is a key regulator of glucose metabolism and it is essential to keep normoglycemia. Particularly, p38δ MAPK controls glycogen metabolism and glycolysis, through phosphorylation of glycogen synthase 2 (GYS2) and 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3 (PFKFB3) respectively. We showed that mice lacking p38δ in hepatocytes presented decreased glycogenesis, hepatic glycogen storage and consequently, reduced blood glucose levels. This protected against hyperglycemia in high fat diet (HFD)-fed mice and promoted mild hypoglycemia in chow diet (CD)-fed mice. Moreover, HFD-fed mice lacking p38δ in hepatocytes showed reduced glycolysis, which may impair the hepatic de novo lipogenesis (DNL), the subsequent intrahepatic lipid accumulation and therefore, protect against NAFLD and insulin resistance development.

    Additionally, p38δ MAPK may also control lipid metabolism, regulating PPARα pathway and FGF21 plasma levels. Moreover, it might have an important role controlling different lipid oxidation pathways. Lastly, p38δ might also have a main function in the hepatic metabolism of long-chain acyl CoA (LCCoA) and diacylglycerides (DAG).

    Summarizing, this Thesis work firstly defines the function of the hepatic p38δ MAPK, identifying substrates for this kinase; giving therefore new insights into the complex stress kinases network. Secondly, this thesis reveals that p38δ MAPK is a central metabolic regulator, mainly controlling glucose but also lipid metabolism. Lastly, p38δ MAPK might be a target to treat T2D and NAFLD, because not only the lack of p38δ MAPK in hepatocytes, but also the downregulation of the hepatic p38δ in obese mice; protect against hyperglycemia, insulin resistance and NAFLD.

    Summary