Desarrollo de nuevas estrategias para modular la actividad del interferón alfa
- Autores: Marcos Antonio Vásquez Durán
- Directores de la Tesis: Pedro Berraondo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Navarra ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José Lasarte Sagastibelza (presid.), Gloria González Aseguinolaza (secret.), José Medina Echeverz (voc.), Francisco Lozano Soto (voc.), David Escors (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Médica Aplicada por la Universidad de Navarra
- Materias:
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- Resumen
El interferón alfa (IFNα) es una citoquina con gran interés clínico pero cuya actividad terapéutica está limitada por su toxicidad a nivel sistémico. En esta tesis, hemos evaluado el efecto antitumoral del IFNα fusionado a la apolipoproteína A1 (ApoA1-IFNα). Para ello, se desarrolló un modelo murino que reproduce los efectos clínicos del IFNα en pacientes. En este modelo de metástasis hepática proveniente de un cáncer de colon, las dosis de interferón necesarias para generar una respuesta antitumoral eficiente produjeron una toxicidad sistémica letal. Por el contrario, dosis seguras de IFNα no fueron suficientes para contrarrestar el crecimiento tumoral, siendo letales para los ratones inoculados con las células tumorales. Sin embargo, ApoA1-IFNα provocó una respuesta antitumoral eficiente capaz de curar al 43% de los animales y sin toxicidad a nivel sistémico. Este efecto, fue dependiente del sistema inmune. Sin embargo, a largo plazo este efecto antitumoral es limitado debido a una ineficiente activación de linfocitos CD8+ y una inducción de células T reguladoras.
Debido a que la fusión del IFNα a apolipoproteína A1 modificó las características del IFNα, y la proteína SR-B1 (siglas del inglés scavenger receptor class b type 1) es el principal receptor de la apolipoproteína A1, se decidió evaluar el efecto de SR-B1 sobre la actividad del IFNα. Utilizando diferentes estrategias para inhibir SR-B1, se demostró que la presencia de SR-B1 es necesaria para la actividad del IFNα. Inhibidores de SR-B1 disminuyeron la vía señalización del IFNα in vitro, produciendo una disminución de su actividad antiviral y citotóxica. Además, la inhibición de SR-B1 redujo los niveles del receptor de interferón en la membrana, probablemente afectando el reciclaje de éste por un mecanismo dependiente de vesículas de clatrina. Finalmente, inhibir SR-B1 permitió mejorar la replicación de un virus oncolíticos in vitro y su efecto antitumoral in vivo.
Por el contrario, ligandos de SR-B1 potenciaron la actividad citotóxica y antiviral del IFNα. Además, determinamos que este efecto fue dependiente de SR-B1, TLR2 y TLR4. In vivo, la co-expresión de un ligando de SR-B1 e IFNα mediante virus adeno-asociados (AAVs) demostró un aumento de la actividad del IFNα y provocó la eliminación de los genomas virales del AAV en el hígado. Esta estrategia de terapia génica permitió eliminar tumores hepáticos sin toxicidad asociada a la expresión prolongada del IFNα.
Nuestros datos sugieren que SR-B1 puede potenciar la actividad de citoquinas pro-inflamatorias a través de la presentación de señales de peligro vía TLRs. Además, SR-B1 también puede ejercer un efecto anti-inflamatorio al regular la señalización de citoquinas pro-inflamatorias a nivel de la membrana o internalizando ligandos de peligro sin activar TLRs.
Por lo tanto, nosotros proponemos que SR-B1 es receptor de peligro adaptativo, capaz de producir una señal de peligro o de tolerancia dependiendo del tipo celular y de la naturaleza del ligando.
