The role of meis transcription factors in cardiomyocytes

• Autores: Noelia Muñoz Martín
• Directores de la Tesis: Miguel Torres Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 106
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El corazón es la bomba que alimenta el sistema circulatorio para satisfacer las necesidades de nutrientes y oxígeno del cuerpo. Entender cómo se regula el desarrollo del corazón y su homeostasis durante la vida adulta es de vital importancia para comprender la etiología de muchas enfermedades cardiovasculares. En esta tesis doctoral, estudiamos el papel de los factores de transcripción Meis1 y Meis2 como posibles reguladores de estos procesos.

    Hemos generado dos modelos de ratón para el estudio de la función de Meis1 y Meis2 en cardiomiocitos bien durante el desarrollo o durante la edad adulta. Tras la pérdida de función de Meis1 y Meis2 en cardiomiocitos durante el desarrollo, encontramos que los fetos mueren al nacer, presentando alteraciones morfológicas y defectos en la propagación del impulso eléctrico, necesario para el mantenimiento del ritmo de latido.

    Por otro lado, la deleción de estos factores en los cardiomiocitos del corazón adulto no es letal, pero conlleva la aparición de fibrosis, poliploidización de los cardiomiocitos mononucleados y cierta respuesta hipertrófica. Además, de forma similar a los observado en la deleción embrionaria, encontramos un empeoramiento de la conducción eléctrica con alargamiento del segmento QRS en el electrocardiograma.

    El análisis del transcriptoma de los mutantes indica que Meis1 y Meis2 podrían estar regulando las corrientes de sodio y calcio y la formación de uniones GAP, lo que correlaciona con las alteraciones encontradas en la propagación del impulso eléctrico del corazón en ambos modelos. Además, el conjunto de genes alterados por la falta de función de Meis presenta coincidencias significativas con el grupo de genes que se altera en un modelo de ratón de la enfermedad ARVC (“Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy”), sugiriendo que Meis1 y Meis2 podrían estar implicados en la patogénesis de esta cardiomiopatía.

  • English

    The heart is the pump that irrigates the body to satisfy the nutrient and oxygen demands essential for keeping the organism alive. Understanding how the heart is formed and how its homeostasis is maintained in adulthood, is of great interest and can provide new insights on the etiology of cardiovascular diseases. In this doctoral thesis we studied the role of Meis1 and Meis2 transcription factors as possible regulators of cardiac development and homeostasis.

    We developed two mouse models for the conditional simultaneous deletion of Meis1 and Meis2 in cardiomyocytes either during development or during adulthood. Analysis of Meis1 and Meis2 double deletion in the developing heart revealed cardiac malformations and perinatal death, together with impaired electrical impulse propagation through the ventricles. Adult mice with Meis1 and Meis2 loss of function in cardiomyocytes presented mild cardiac hypertrophy, polyploidization of mononucleated cardiomyocytes and impaired electrical impulse conduction through ventricular myocardium.

    The transcriptomic analysis of the mutants suggests that Meis1 and Meis2 transcription factors regulate calcium and sodium currents and GAP junction communication in developing and adult cardiomyocytes, which is in accordance with the electrical phenotypes observed. Moreover, the set of genes sensitive to Meis1 and Meis2 deletion shows significant coincidence with those altered in mouse models of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, suggesting a role for these transcription factors in the pathogenesis of this disease.