Analysis of the impact of population copy number variation in introns

• Autores: María Rigau de Llobet
• Directores de la Tesis: Alfonso Valencia Herrera (dir. tes.), Daniel Rico Rodríguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 155
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Demografía
    • Características de la población
      • Genética de la población
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Los intrones cubren la mayor parte de la secuencia de ADN en genes codificantes para proteínas y representan aproximadamente la mitad del genoma no codificante en humanos.

    Se sabe muy poco acerca de los patrones de variación estructural en los intrones y se ha prestado poca atención a sus implicaciones funcionales, incluso si ya se han caracterizado varias mutaciones intrónicas patógenicas. A través del análisis combinado de los cinco mapas más extensos de las Variantes en Número de Copia (CNVs) en poblaciones humanas, mostramos que las pérdidas intrónicas son el tipo más frecuente de CNV en los genes codificantes para proteínas. La menor densidad de CNVs en intrones en comparación con regiones intergénicas sugiere la presencia de selección negativa sobre las CNVs intrónicas.

    Integrando datos de CNVs con datos de RNA-seq y PCHi-C hemos identificado deleciones intrónicas asociadas a cambios en la expresión génica. Parte de estas asociaciones se interpretan mejor por interacciones genómicas entre fragmentos distantes. Apoyando el posible papel de las CNVs intrónicas en el proceso de splicing, hemos encontrado 185 genes con tránscritos diferentialmente expresados en los individuos con deleciones. Además, hemos encontrado cambios en la inclusión de exones asociados a CNVs que alteran el contenido GC del intrón. Esto sugiere que la estructura de los fragmentos perdidos en los intrones desempeña un papel importante en la selección de exones en el splicing. En conjunto, nuestros hallazgos muestran el importante papel de las CNVs intrónicas en la regulación génica.

    Curiosamente, hemos observado que las CNV no están distribuidas equitativamente entre los genes de diferentes edades evolutivas. Los genes antiguos están empobrecidos de pérdidas en sus exones pero tienen la mayoría de deleciones intrónicas, incluidas muchas de las asociadas a cambios de expresión. Por otro lado, los genes recientes están enriquecidos en CNVs exónicas. Nuestros hallazgos sugieren que las CNVs contribuyen a la evolución de los genes, posiblemente actuando a diferentes niveles en genes antiguos y jóvenes. Mientras que en los genes jóvenes las CNVs contribuyen a alterar directamente las secuencias de proteínas, en los antiguos, las CNVs parecen estar contribuyendo de manera preferencial a la variabilidad en la regulación, con posibles implicaciones adaptativas

  • English

    Introns cover most of the DNA sequence in human protein-coding genes and represent approximately half of the non-coding genome. Very little is known about the patterns of structural variation in introns and little attention has been paid to their functional implications, even if several pathogenic intronic mutations have already been characterized. Through the combined analysis of the five most extensive maps of Copy Number Variants (CNVs) in human populations we show that intronic losses are the most frequent type of CNV in protein-coding genes. The lower density of CNVs in introns compared to intergenic regions supports the presence negative selection on intronic CNVs.

    We identified many intronic deletions associated with gene expression changes by integrating genotype with RNA-seq and promoter-capture Hi-C data, supporting the implication of many CNVs in genetic regulation. Remarkably, a noteworthy number of these associations are better interpreted by long-range genome interactions. Supporting the possible impact of intronic CNVs on splicing, we have found 185 genes differentially expressed transcripts associated with deletions. Moreover, we have found changes in exon inclusion associated with deletions that alter the GC content of the intron. This finding suggests that the structure of the fragments deleted in introns play a significant role on which exons are included in the mature messenger RNA. Altogether, our findings additionally support the substantial role of intronic CNVs on gene regulation.

    Interestingly, we have observed that CNVs are not equally distributed among genes of different evolutionary ages. Ancient genes are, in general, depleted of losses covering their exons, but they carry the majority of intronic deletions, including intronic deletions associated with expression changes. On the other hand, recent primate-specific genes are enriched in CNVs implicating exons. Taken together, our findings suggest that CNVs have a role in shaping gene evolution, possibly acting at different levels at large and short evolutionary times (old and young genes). While in young genes CNVs contribute to directly alter protein sequences, in ancient genes CNVs seem to be preferentially contributing to population variability at the level of regulation with possible adaptive implications.