Sintesis de nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa de interés potencial en relación con la enfermedad de alzheimer

• Autores: Elena Gómez Castillo
• Directores de la Tesis: Pelayo Camps García (dir. tes.), Diego Muñoz-Torrero López-Ibarra (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2004
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: J. Marquet Cortés (presid.), Rodolfo Lavilla Grifols (secret.), José Fuentes Mota (voc.), Fernando Albericio Palomera (voc.), Miguel Yus Astiz (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
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• Resumen

  • En la presente Tesis Doctoral se han sintetizado por primera vez dos ejemplos de huprinas (híbridos huperzina A-tacrina: 9-alquil-12-amino-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanoclicloocta[b]quinolina) que presentan el anillo de aminoquinolina y el doble enlace C=C endocíclico en una disposición relativa sin (sin huprinas), operando en condiciones fuertemente básicas, a diferencia de la reacción de Friedländer, utilizada normalmente para la obtención de las anti huprinas, que tiene lugar en condiciones ácidas. Las sin huprinas racémicas se han isomerizado a las correspondientes anti huprinas en medio ácido. Asimismo, se han isomerizado las sin huprinas en forma enantioenriquecida, obtenidas mediante resolución cromatográfica por MPLC quiral, a las correspondientes anti huprinas enantioenriquecidas.

    Estos resultados, sugieren que en la reacción Friedländer se forma inicialmente una mezcla de sin y anti huprinas, isomerizándose posteriormente las sin huprinas a las anti huprinas en las condiciones ácidas de la reacción.

    Si bien la sin-huprinas muestran una interesante activida inhibidora de la AChE, son claramente menos activas que las correspondientes anti huprinas.

    Por otra parte, se han preparado a escala multigrano los dos diastereoisómeros del 3-metil-6-metanosulfonamido-2-oxa-1-adamantilo en foram diastereopura y se ha puesto a punto una metodología para su fragmentación eficiente a las correspondientes enonas bicíclicas (9-metanosulfonamido-7-metilbiciclo[3.3.1]non-6-en-3-ona].

    Se han preparado las correspondientes huprinas funcionalizadas con un grupo metanosulfonamido en la posición 13. El tratamiento de éstas con PPA en caliente ha permitido su hidrólisis a las aminas deseadas, cuya conversión en las correspondientes 13-formamido- y 13-acetamido-huprinas, se llevó a cabo a través de procedimientos estándar. Si bien algunos compuestos de esta nueva familia de huprinas funcionalizadas en la posición 13 con un gr