Computational approaches to drug design and treatment optimization in genetic diseases
- Autores: Victoria Lucía Doldán Martelli
- Directores de la Tesis: David Gómez Míguez (dir. tes.), Cristina Murga Montesinos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Sergio Marco Garrido (presid.), Raúl Guantes Navacerrada (secret.), Jordi García-Ojalvo (voc.)
- Materias:
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- Resumen
- español
La Farmacología Cuantitiva de Sistemas tiene el potencial de cambiar nuestro el enfoque de la Investigación Biomédica y asegurar un diseño de los estudios más robusto, para así poder reducir la tasa de fracaso en las fases clínicas de desarrollo de fármacos. Esta tesis doctoral se centra en el estudio de diferentes fármacos y ligandos terapéuticos desde un punto de vista computacional, con el objetivo de diseñar, optimizar y mejorar los tratamientos farmacológicos.
Inicialmente, la tesis explora distintos ejemplos de ligando-receptor para comprender los mecanismos de acción de moléculas como la hormona del crecimiento (GH) y la eritropoyetina (EPO), que se unen a sus receptores de manera secuencial para formar un complejo activo de con- figuración 1:2 de ligando-receptor. El modelo matemático final es capaz de explicar la singular dinámica de señalización de estos sistemas. Además, el modelo revela el papel regulador de los distintos sitios de unión de los ligandos, lo cual puede ayudar a la optimización del diseño de moléculas agonistas y antagonistas para poder desarrollar tratamientos más eficientes de enfermedades relacionadas con GH y EPO.
La siguiente aportación presenta una herramienta matemática para evaluar y optimizar fármacos quiméricos selectivos (quimeras), utilizando como modelo a un compuesto resultado de la fusión del factor epidérmico del crecimiento (EGF) y diferentes mutantes del interferón (IFN), con selectividad hacia células tumorales que sobre-expresan el receptor de EGF. Este modelo matemático reproduce cuantitativamente los resultados experimentales de la misma quimera, e ilustra cómo las quimeras cuya subunidad citotóxica (el interferón) posee una mutación que la hace menos afín a su receptor, poseen mayor selectividad hacia las células tumorales, que sobre- expresan el receptor de EGF.
A continuación se diseñó una plataforma teórica basada en el modelo matemático anterior para así poder estudiar el comportamiento de las quimeras en terapias combinatorias aplicadas a poblaciones celulares. Los resultados predicen que la combinación de quimeras es sinérgica en términos de selectividad, aportando así una manera de aumentar su selectividad, reduciendo al mismo tiempo la cantidad de dosis, en comparación con las mismas quimeras aplicadas individualmente.
La última contribución de esta tesis doctoral presenta el primer análisis global de cómo las nolinealidades en las redes de señalización pueden influenciar la respuesta celular a tratamientos farmacológicos. Para ello, se estableció una plataforma teórica donde estudiar la respuesta a la inhibición molecular en redes de señalización genéricas de tres nodos con diferentes interacciones no lineales (autorregulación, bucles de retroalimentación, etc.). La mayor parte de las redes analizadas muestran que el estado inicial de activación de los nodos implicados en la red afecta enormemente a la respuesta al tratamiento. La arquitectura de la red puede inducir múltiples curvas de dosis-respuesta, donde la eficacia del fármaco puede incrementarse o reducirse dependiendo del estado inicial de activación de las proteínas de la ruta de señalización. Por último, se caracterizaron nuevos tipos de biestabilidad e histéresis en la respuesta a la señal, lo cual ilustra cómo esa dependencia entre el estado inicial del sistema y el efecto de la droga podría estar afectando a la reproducibilidad de los estudios farmacológicos y ensayos clínicos.
- English
Abstract Quantitative Systems Pharmacology has the potential to change the way we approach Biomedical research and to ensure more robustly design studies to reduce the failure rate in the clinical phases of drug development. This thesis is focused on the study of different therapeutic ligands and drugs from a computational perspective in order to design, optimize and improve drug treatments.
First, the thesis explores different ligand-receptor models to understand the mechanisms of action of asymmetric ligands such as the growth hormone (GH) and the erythropoietin (EPO) which binds their receptors sequentially to form a 1:2 ligand receptor active complex configuration. The final model is able to explain the singular signaling dynamics of these systems. Furthermore, the model unveils the regulatory role of each of the two different ligand binding sites, which can help to optimize the design of agonist and antagonist molecules in order to develop more efficient treatments against GH- and EPO-related diseases.
The next publication of this thesis presents the first mathematical model to test and optimize selective chimeric drugs, using as a case of study a chimera composed of the epidermal growth factor (EGF) linked to different mutants of interferon (IFN), with selective potential toward tumoral cells over-expressing the EGF receptor. This model quantitatively reproduces all the experimental results, illustrating how chimeras using mutants of IFN with reduced affinity exhibit enhanced selectivity against cell over-expressing EGF receptor.
Then, a more complex theoretical framework based on the previos model was designed in order to study the behavior of chimeric combinatorial therapies in cell populations, predicting that drug combination of selective drugs is synergistic in terms of their selective potential. This study provides a way to gain optimal selective potential at reduced doses compared to the same drugs when applied individually.
The last contribution of the thesis presents the first global analysis of how the network nonlinearities can influence the cellular response to a given drug treatment. Here it was created a high-throughput framework to study the response to molecular inhibition of threenode generic signaling pathways with different regulatory motifs. Most of the analyzed networks show that the initial state of activation of the nodes strongly influences the outcome of the treatment. The network architecture can induce multiple dose-response curves where the drug efficiency increases or decreases depending on the initial state of activation of the proteins of the pathway. Several novel modes of bistability and hysteresis were characterized, illustrating how this dependence of the drug effect on the initial state of the network may affect the reproducibility of drug studies and clinical trials.
- español
