Homocisteína y enfermedad: estudio genético y molecular de la homocistinuria y del riesgo cardiovascular

• Autores: Roser Urreizti Frexedas
• Directores de la Tesis: Susana Balcells Comas (dir. tes.), Daniel Grinberg Vaisman (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Lluïsa Vilageliu Arqués (presid.), Loreto Martorell (secret.), Rafael Artuch Iriberri (voc.), Antonio Baldellou Vázquez (voc.), Ramón Deulofeu Piquet (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
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• Resumen

  • El objetivo de esta tesis doctoral ha sido el estudio molecular de las variaciones plasmáticas en dos patologías asociadas a este metabolito. Por un lado, la enfermedad monogéncia homocistinuria (Hcu) clásica [por deficiencia en el enzima Cistationina beta-sintasa (CBS)]. Por otro lado el estudio de asociación de genes candidatos del metabolismo de la homocisteína (Hcy) con lahiperhoimocisteinemia y con la cardiopatía isquémica (CAI).

    En el estudio molecular de la Hcu en pacientes de la Península Ibérica y Latinoamérica se ha caracterizado el 96% de los alelos causales. Se han encontrado una elevada prevalencia del alelo p.T191M, por tanto en la Península como en Colombia. Mediante el estudio de haplotipos se ha determinado un origen múltiple para este alelo. Con el fin de comprobar la patogeneicidad de los alelos mutantes se realizó el estudio funcional de 14 de los cambios encontrados que la mayoría de enzimas mutados pierden totalmente de los cambios encontrados en la cohorte estudiada encontrando que la mayoría de enzimas mutados pierden totalmente su actividad enzimática mientras sólo 3 conservan valores de actividad superiores al 10, en particular, el enzima mutado p.R548Q conserva el 60% de la actividad y un patrón de activación correcto, lo que sugiere que este cambio es un polimorfismo y no una mutación patogénica.

    En estudio de asociación con genes candidatos hemos encontrado que el alelo c.66 G del gen MSR está significativamente asociado a un incremento del riesgo relativo (RR) a sufrir CAI de 1,76. As u vez, el haplotipo presente en el gen CBS está significativamente asociado con un incremento del RR de 2,16. Los polimorfismos presentes en el gen MTHFR son los únicos significativamente asociados con los niveles de Hcy.