Caracterización bioquímica y localización de la proteína mlc1, implicada en la leucoencefalopatía megalencefálica
- Autores: Oscar Tejido Hermida
- Directores de la Tesis: Raúl Estevez Povedano (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Isidro Ferrer (presid.), Marta Camps (secret.), David Torrents (voc.), Aurora Pujol Onofre (voc.), Albert Martínez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La Leucoencefalopatía Megalencefálica (MLC) consiste en un trastorno genético caracterizado por una degeneración quística de la mielina.
A partir de 1995, se elaboró un cuadro clínico de la enfermedad que se caracterizaba por presentar macrocefalia, deterioro de las funciones motoras y una actividad intelectual medianamente normal o ligeramente disminuida. Estudios de Imagen por Resonancia Magnética (MRI) revelaban un cerebro hipertrofiado, con una sustancia blanca difusa y la presencia de quistes a nivel subcortical (Van der Knaap et al., 1995; Singhal et al., 1996; Topçu et el., 1996).
Con el fin de conocer el mecanismo molecular de la enfermedad, y basándose en análisis genéticos, se detectó un locus para MLC en el cromosoma 22qtel (Topçu et al., 2000). La mayor parte de los pacientes de MLC analizados presentaban mutaciones en un gen situado en dicho locus, al que denominaron MLC1 (Leegwater et al., 2001). Las mutaciones en la proteína MLC1 analizadas en esta Tesis, producen un defecto bioquímico común en sistemas heterólogos, que se traduce en la reducción de los niveles de proteína en la membrana plasmática, tanto en sistemas heterólogos como en cultivos celulares donde se expresa de forma endógena. Dicho defecto se asocia a una inestabilidad de la proteína mutante a nivel de la membrana plasmática. Esta inestabilidad se debe a que la proteína mutante es degradada tanto lisosomas, como a través de la maquinaria ubiquitina-proteasoma.
La capacidad de rescatar la expresión de la proteína mutante a base de tratamientos a bajas temperaturas o chaperonas químicas, como el glicerol, indica que dichas mutaciones provocan un defecto de plegamiento de la proteína. La curcumina, un compuesto natural presente en el curry, actúa como una chaperona que rescata, "in vitro", la expresión de mutantes de MLC1 descritos en pacientes. De modo que podría existir la posibilidad de desarrollar una terapia basada en la administrac
