Papel de la mkp-1/dusp-1 en la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides en ratón

• Autores: Salvador Ferré Benedicto
• Directores de la Tesis: Carme Caelles Franc (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Celada Cotarelo (presid.), Joan Carles Rodríguez Rubio (secret.), Purificacion Muñoz Canoves (voc.), Domingo Barettino Fraile (voc.), Pablo García de Frutos (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
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• Resumen

  • Los glucocorticoides son potentes compuestos antiinflamatorios cuyo uso se encuentra restringido por sus numerosos efectos secundarios. La disección de sus mecanismos de acción permitirá la creación de estrategias que permitan potenciar los efectos beneficiosos frente a los adversos. Los glucorticoides ejercen parte de sus acciones a través de la inhibición de la vía de las MAPKs, vías activadas por estímulos proinflamatorios, entre otros. La MKP-1 es una fosfatasa dual capaz de fosforilar, inactivando, a las MAPKs y cuya expresión aumenta por dexametasona. Constituye, pues, un mecanismo de interacción entre las vías de los glucorticoides y de las MAPKs.

    En este trabajo se ha estudiado la región reguladora del gen de la MKP-1 en busca de elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) funcionales que demostrasen que la inducción por glucocorticoides de este gen es mediada pro su receptor (GR), identificándose tres GREs funcionales en la región reguladora proximal (-2000 pb) del gen de ratón, responsables de la respuesta de esta región a glucocorticoides.

    Una vez comprobada la inducibilidad directa por glucocorticoides de este gen, se estudió su participación en las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides en diferentes modelos experimentales sobre ratones deficientes en esta fosfatasa. El papel de la MKP-1 dependía del modelo usado.

    En inflamación local, los ratones deficientes en MKP-1 perdían sensibilidad ante los glucocorticoides: dosis capaces de revertir la inflamación en salvajes, tenían un efecto menor en los ratones deficientes, y un efecto intermedio en los heterocigotos. En inflamación sistémica, por endotoxemia, sin embargo, los glucocorticoides revertían completamente la mortalidad asocaida a LPS, de manera totalmente independiente de MKP-1. También se observan diferencias en cuanto a los tipos celulares analizados y al estímulo proinflamatorio usado. Así, mientras que en macrófafos activados con LP