Characterization of novel actionable molecular subgroups in hepatocelllular carcinoma: immune class and igf2-driven tumors
- Autores: Iris Martínez Quetglas
- Directores de la Tesis: Josep Maria Llovet i Bayer (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antoni Castells (presid.), Beatriz Mínguez Rosique (secret.), Jean-Charles Nault Guisado (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
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- Resumen
Base racional y objetivos del estudio El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los tumores más agresivos, cuya alta incidencia y mortalidad representan un importante problema de salud pública a nivel mundiall,2. Dos terceras partes de los pacientes de CHC son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad3, cuando las opciones terapéuticas se limitan a sorafenib (primera línea de tratamiento)4 y regorafenib (segunda línea de tratamiento)5. Sin embargo, aun contando con los beneficios que suponen estos fármacos, la esperanza de vida de los pacientes de CHC es menor a dos años3. Así pues, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para tratar casos avanzados de CHC representa una necesidad médica urgente6.
Durante los últimos años, el análisis molecular de los tumores ha adquirido gran relevancia en el campo de la oncología clínica, permitiendo la utilización de biomarcadores con el objetivo de identificar el subgrupo de pacientes con mayor sensibilidad a un tratamiento específico7. Esta estrategia ha dado lugar al desarrollo de nuevas terapias antitumorales en varios tipos de neoplasmas. Desafortunadamente, no existen terapias dirigidas a bloquear ninguna de las alteraciones moleculares que se han identificado hasta la fecha en los tumores de CHC6,8. Por lo tanto, la extensión de nuestro conocimiento acerca de las alteraciones críticas que controlan la progresión tumoral del CHC es esencial para desarrollar nuevas terapias más eficaces y seguras que mejoren la supervivencia de los pacientes y permitan avanzar hacia un tipo de medicina de precisión.
La presente tesis doctoral se focaliza en el estudio de la desregulación y potencial terapéutico de la vía de señalización de IGF en CHC y en la caracterización del perfil inmunológico de este tipo de tumores.
El papel de la vía de señalización del IGF en CHC ha sido descrito en varios estudios independientes9,10. Además, varios fármacos dirigidos a bloquear el receptor de la vía (IGF1R) han sido evaluados en ensayos clínicos con pacientes de CHC, dando lugar a resultados insatisfactorios debidos a una falta de eficacia o a la toxicidad metabólica producidall,12. Así pues, el oncogen clave de esta vía de señalización sigue siendo desconocido. IGF2 es un gen imprintado que está altamente sobreexpresado en CHC9,10. En este sentido, no existe ningún estudio robusto que evalue su contribución a la hepatocarcinogenesis o su potencial como diana terapéutica9,10.
Por otra parte, recientemente se han observado prometedoras respuestas con agentes immunoterapéuticos como el nivolumab en pacientes de CHC13. Sin embargo, este tipo de terapias parecen solo tener impacto en una baja proporción de pacientes. Así pues, es necesario entender la compleja relación existente entre las células immunitarias y las células tumorales en CHC para maximizar la respuesta a este tipo de terapias.
Los objetivos de esta tesis son: 1) Evaluar el potencial oncogénico y los mecanismos de desregulación del IGF2 y determinar la eficacia anti-tumoral en CHC de terapias que bloquean este ligando.
(Studio 1, Martínez-Quetglas l. et al, Gastroenterology 2016) 2) Descifrar el microambiente immunológico de los tumores de CHC mediante un análisis integrativo multi-ómico para mejorar el beneficio clínico de las inmunoterapias (Studio 2, Sia D. et al, Gastroenterology 2017)
