Evaluacion de la relevancia clínica de diversas variantes de los genes cyp3a4, cyp3a5 y abcb1 sobre ciclisporina y tacrolimus en trasnplante hepàtico
- Autores: Ana Argudo Ramírez
- Directores de la Tesis: Pedro Alía Ramos (dir. tes.), José Castellote (codir. tes.), Teresa Carbonell i Camós (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Bartomeu Castanyer Puig (presid.), Emilio Ramos Rubio (secret.), E. Leiva Badosa (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
iclosporina y tacrolimus son la base de la terapia inmunosupresora en el trasplante hepático: son fármacos imprescindibles para la prevención del rechazo del órgano trasplantado. Sin embargo, todavía está pendiente de explicar una gran parte de su variabilidad farmacocinética y farmacodinámica. Existen estudios que ponen de manifiesto una relación entre las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de estos fármacos con algunas variantes de genes que codifican para enzimas y proteínas clave relacionadas con su metabolismo y transporte. Sin embargo, los resultados publicados hasta el momento son controvertidos, cuya inconsistencia general puede estar relacionada con los siguientes factores: variabilidad étnica, pequeño número de pacientes incluidos en los estudios, inespecificidad de los sistemas de medida empleados para la determinación de la concentración de estos fármacos en sangre, variación en el punto del tiempo en el que se obtienen los resultados, e impacto del genotipo del donante.
En el presente trabajo se han estudiado las variantes CYP3A4*1B (c.-392A>G), CYP3A4*22 (c.522-191C>T), CYP3A5*3 (c.6986A>G), y c.3435C>T y c.2677G>T del gen ABCB1. Se ha realizado minimizado las posibles variaciones debidas al diseño del estudio con el fin de ayudar a resolver parte de esta variabilidad y obtener resultados consistentes: incluyendo únicamente pacientes de la misma etnia y con un único inmunosupresor en monoterapia durante los tres primeros meses post-trasplante, realizando todas las medidas de la concentración de los fármacos inmunosupresores en sangre con el mismo sistema de medida, considerando el parámetro “ratio concentración dosis” en el estudio, empleando modelos estadísticos que tienen en cuenta la dependencia de los datos de un mismo individuo en el tiempo e incluyendo el genotipo tanto del receptor como del donante. Además se ha investigado el papel potencial de los genotipos, tanto a nivel individual como en combinación (haplotipos). También se ha evaluado la relevancia clínica de los hallazgos obtenidos, y se ha estudiado la influencia de dichas variantes genéticas sobre la eficacia clínica (incidencia de rechazo agudo) y/o sobre la seguridad (incidencia de aparición de los efectos adversos) en el paciente trasplantado hepático.
En nuestra población en estudio, mediante los métodos descritos, se han identificado y/o al menos corroborado algunas observaciones interesantes que merecen estudios más detallados (como la de requerimientos de dosis más altos para los receptores de un injerto portador de la variante *1 del gen CYP3A5).
En cuanto a la prevención de acontecimientos adversos, en ciclosporina parece interesante la influencia del alelo CYP3A4*1B en receptores sobre la neurotoxicidad, la combinación del alelo CYP3A4*1B en donantes con el genotipo 3435CC de ABCB1 en receptores sobre la hipertensión arterial. En tacrolimus el alelo CYP3A5*1 en receptores muestra relación con la nefrotoxicidad e hipertensión arterial, el alelo 3435T de ABCB1 en donantes con la diabetes mellitus y los alelos 2677A/T de ABCB1 en donantes con la neurotoxicidad. Podrían llevarse a cabo estudios prospectivos para verificar estos hallazgos, y corroborar la repercusión que tiene el conocimiento del genotipo.
En general, se pone de manifiesto la relevancia del genotipo del donante. Aunque éste supone un inconveniente debido a que no puede ser elegido, recomendamos generar un Banco de ADN tanto de los receptores como de los donantes (incluyéndolo en el consentimiento informado) para permitir el acceso fácil y rápido a este tipo de muestras para la realización de futuros estudios farmacogenéticos.
Posibles líneas de futuro serían: realizar este tipo de estudios pero midiendo la concentración de estos fármacos en el interior de los linfocitos; así como investigar la función que desempeña ABCB1 en linfocitos, en tejido hepático, tejido renal y en barrera hematoencefálica en relación a ciclosporina y tacrolimus, ya que parece tener un papel clave no sólo a nivel del intestino.
