Autofagia i funcio termogenica en el teixit adipos marro
- Autores: Montserrat Cairo Calzada
- Directores de la Tesis: Francesc Villarroya Gombau (dir. tes.), Joan Villarroya Terrade (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Magdalena Gianotti Bauzá (presid.), Yolanda Cámara Navarro (secret.), Joan Clària (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
l tejido adiposo marrón (TAM) está formado principalmente por adipocitos marrones, la función principal de los cuales es el mantenimiento de la temperatura corporal del organismo a través de la termogénesis adaptativa. La capacidad termogénica de TAM viene dada por la expresión de la proteína desacopladora 1 (UCP1), una proteína mitocondrial capaz de desacoplar la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa, generando calor en vez de ATP. Los trabajos realizados en la presente tesis doctoral han sido orientados en el estudio de la implicación de la autofagia en los procesos adaptativos relacionados con la función termogénica en el TAM. En el momento de iniciar esta tesis existían pocos estudios sobre el papel de la autofagia en la biología del TAM. Nuestra hipótesis fue que la autofagia podría ser un proceso importante para la función termogénica en el TAM.
La degradación de mitocondrias (mitofagia) es un mecanismo de control de calidad para el mantenimiento de una red mitocondrial en buenas condiciones. La mitofágia es de especial relevancia en células con alta capacidad oxidativa, como las células musculares o las neuronas. Al inicio de esta tesis el papel de la mitofágia en el TAM, uno de los tejidos con mayor capacidad oxidativa, no había sido descrito. En este proyecto se identificó Parkin, una de las principales proteínas relacionadas con la mitofàgia, como un nuevo factor implicado en el control de la capacidad termogénica del TAM.
El análisis de la regulación de la autofagia durante la activación termogénica utilizando modelos in vivo (exposición al frío) e in vitro (cultivos primarios de adipocitos marrones) nos permitió determinar que la autofagia es reprimida en asociación con la activación de la termogénesis. Además, en condiciones basales, los adipocitos marrones muestran signos de actividad lipofágica, viéndose esta suprimida por el estímulo termogénico. Este efecto es reproducible en adipocitos marrones por la acción de la noradrenalina, la cual actúa mediante la cAMP, principalmente a través de la vía de la proteína quinasa A. La inhibición de la autofagia en adipocitos marrones promueve un incremento en los niveles de expresión de UCP1 y un incremento en la respiración desacoplada. Uno de los principales mecanismos para inducir la mitofágia es el reclutamiento de la proteína Parkin en las mitocondrias dañados. La translocación de Parkin en las mitocondrias es mediada por la quinasa putativa inducida por PTEN 1 (PINK1), que actúa como sensor de daño mitocondrial. En este estudio describimos que la expresión de Parkin se ve fuertemente reprimida en el TAM de ratones durante la activación termogénica, mientras que PINK1 se ve estabilizada en las mitocondrias. Así, la represión de Parkin podría actuar de mecanismo regulador para prevenir la degradación de mitocondrias debido a la despolarización que se encuentra intrínsecamente asociada a la activación termogénica. De acuerdo a la reciprocidad existente entre los niveles bajos de Parkin y la actividad del TAM, los ratones genéticamente modificados por la falta de expresión de Parkin presentan una elevada actividad termogénica en el TAM y son resistentes a la obesidad. Además, describimos que la represión de Parkin depende principalmente de mecanismos dependientes de señalización por ácidos grasos. Por otro lado, el sistema PINK1-Parkin se encuentra activado durante la desaclimatación al frío, una situación de inactivación del TAM que implica la pérdida masiva de proteína mitocondrial.
Los resultados de esta tesis nos han permitido determinar que la autofagia y, especialmente, la mitofàgia, son reguladores negativos de la actividad del TAM.
