Resumen de Nanostructured systems for therapeutic treatment of neurodegenerative diseases. Sistemas nanoestructurados en el abordaje terapéutico de enfermedades neurodegenerativas
La incidencia de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, aumenta cada año debido al envejecimiento de la población. Por ello es necesaria la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas, como los sistemas nanoestructurados de ácido poli-láctico-co-glicólico funcionalizados con polietilenglicol (PLGA-PEG), para proporcionar mayor adherencia terapéutica así como reducir los efectos adversos de los fármacos. El glaucoma se considera actualmente una enfermedad neurodegenerativa ya que existe una conexión directa entre en cerebro y las últimas estructuras oculares compartiendo muchos rasgos característicos con la enfermedad de Alzheimer. El único fármaco aprobado para las fases moderadas-severas de Alzheimer es el hidrocloruro de Memantina (MEM). Estudios clínicos desarrollados con Ibuprofeno demuestran que este disminuye los niveles de marcadores asociados a la enfermedad. Por lo tanto, el principal objetivo de esta tesis es el desarrollo y caracterización de sistemas nanoestructurados de PLGA-PEG encapsulando los fármacos MEM y Dexibuprofeno (DXI, enantiómero activo del ibuprofeno) con la finalidad de incrementar el paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y barrera hematoretiniana (BHR). Los sistemas nanoestructurados desarrollados fueron optimizados con el objetivo de obtener nanopartículas homogéneas de tamaño inferior a 200 nm con una elevada eficiencia de encapsulación (80-99 %). Éstos fueron caracterizados mediante métodos espectroscópicos (difracción de rayos X o espectroscopia de infrarrojo) y métodos térmicos (calorimetría diferencial de barrido), confirmando la correcta incorporación del fármaco en las partículas sin la formación de nuevos enlaces covalentes. El perfil de liberación in vitro de estos sistemas presentó una liberación prolongada, más sostenida que el fármaco libre sujeta a dos fases (una fase inicial de rápida debido al fármaco en superficie seguida de una liberación más lenta del fármaco encapsulado). La permeación corneal y escleral de los sistemas mostró un tropismo de las nanopartículas desarrolladas por los tejidos corneales. Los estudios in vitro confirmaron que las nanopartículas desarrolladas no eran citotóxicas ni en células cerebrales ni retinales y que son capaces de atravesar la BHE. Por el contrario, la MEM libre disminuyó la viabilidad celular de manera significativa, demostrando que la matriz polimérica actuaba como protección. Los sistemas desarrollados fueron ensayados in vivo para la enfermedad de Alzheimer, glaucoma e inflamación ocular. Los estudios para la enfermedad de Alzheimer se llevaron a cabo usando un modelo de ratón doble transgénico y administrando las nanopartículas por vía oral y se observó que tanto las nanopartículas de MEM como las de DXI disminuían el nivel de placas de β-amiloide y la inflamación cerebral asociada. Los resultados de las nanopartículas de MEM ensayadas para la enfermedad de glaucoma en ratas usando el modelo de hipertensión ocular administrando dos gotas al día de estos sistemas, pusieron de relieve que, pese a no disminuir la tensión intraocular, si impedían la muerte de las células ganglionares de la retina. Además, la administración ocular de los sistemas de DXI demostró ser más efectiva para prevenir la inflamación ocular que el fármaco libre, por lo que estaría indicada en la profilaxis de la inflamación secundaria a cirugía ocular.
