Resumen de El receptor de quimioquinas ccr7 induce ubiquitinación de proteínas en el núcleo de las células dendríticas
Las células dendríticas (CDs) son células presentadoras de antígenos que desempeñan un papel crucial en el comienzo de la respuesta inmunológica adaptativa. En los tejidos y antes de su encuentro con el antígeno, las CDs se encuentran en un estado inmaduro, sin embargo, cuando las CDs inmaduras se exponen a patógenos sufren un proceso de diferenciación, denominado maduración que las convierte en CDs maduras. Durante la maduración se incrementa la expresión del receptor de quimioquinas CCR7, que dirige su migración desde el foco de inflamación hacia los ganglios linfáticos. En los ganglios, las CDs presentarán los antígenos a los linfocitos T para generar una respuesta inmune adaptativa. Además de la quimiotaxis, CCR7 regula otras funciones en las CDs, como la maduración, supervivencia, endocitosis, citoarquitectura y velocidad migratoria. SCF (Skp1¿Cul1¿F-box) es un complejo E3 ubiquitin ligasa encargado de la ubiquitinación de numerosas proteínas en la célula, que son marcadas para su degradación por el proteasoma. Este complejo está compuesto por las proteínas Skp1, Rbx1 y Cul-1 y una proteína F-Box. Para que el complejo se active, es necesario que Nedd8, una molécula homóloga a la ubiquitina, se una covalentemente a la proteína Cul-1. Este proceso se denomina nedilación. Esta tesis doctoral aborda el estudio de la activación de SCF y la ubiquitinación en las CDs en respuesta a la estimulación de CCR7. Nuestros resultados muestran que CCR7 induce la nedilación, y consiguiente activación de la ligasa SCF, en el núcleo de las CDs. Hemos observado que la nedilación no está involucrada en el control de la supervivencia, quimiotaxis, velocidad migratoria, endocitosis o citoraquitectura inducidos por CCR7 en las CDs. Además, la estimulación de este receptor induce ubiquitinación de proteínas en el núcleo de las CDs, que depende de la nedilación de Cul-1 y, por tanto, de la activación de SCF. Hemos observado que componentes cruciales del proteasoma se encuentran en el núcleo de las CDs, lo que sugiere que la degradación de proteínas ubiquitinadas puede estar ocurriendo en el núcleo de estas células. Nuestros estudios de proteómica apuntan a que la activación de SCF inducida por CCR7 puede estar contribuyendo al mantenimiento de la proteostasis en el núcleo de las CDs. La degradación de proteínas es fundamental para evitar la acumulación de proteínas aberrantes o mal plegadas que puede dar lugar a numerosas patologías, y el núcleo celular es un compartimento muy sensible al estrés proteotóxico. En este sentido, es la primera vez que se observa que un receptor de quimioquinas regula la nedilación y la ubiquitinación de proteínas en el núcleo celular.
