Macrófagos en tolerancia inmunológica

• Autores: Patricia Conde San Roman
• Directores de la Tesis: Jordi Cano Ochando (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 83
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Ángeles Vicente López (presid.), Mario Filipe (secret.), María Luisa Gaspar Alonso-Vega (voc.), Marcos López Hoyos (voc.), Andrés Hidalgo Alonso (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    En estudios previos llevados a cabo en el laboratorio identificamos una población celular derivada de monocitos que se acumulaban en los órganos trasplantados durante tolerancia. La caracterización de este conjunto de células demuestra que fenotípicamente expresan CD11b, receptor del factor estimulante de colonias (CSF1), CD169 y glicoproteínas de superficie de complejo 6 de antígeno linfocitico, locus C (Ly6C) y/o locus G (Ly6G). El análisis genómico nos revela que la población celular aislada de órganos tolerizados corresponden a macrófagos supresores CD11b+CSF1R+Ly6CloLy6G-CD169+ con capacidad de modificar la respuesta inmune, predisponiendo un ambiente inmunodeprimido necesario para la aceptación de los órganos. La función supresora de estos macrofagos se basa predominantemente en la capacidad de inhibir la proliferación in vitro de las células T CD8+ y favorecer la inducción de las células T reguladoras (Treg). Uno de los mecanismos de acción propuesto en la tesis mediante el cual los macrófagos llevan a cabo su función inmuno supresora es la proteína de membrana específica de células dendríticas ICAM-3-grabbing non integrin (DC-SIGN, CD209a), implicada en múltiples aspectos relacionados con la función inmune. Estructuralmente DC-SIGN es una proteína de transmembrana cuya función es el reconocimiento específico de glicolípidos presentes tanto en patógenos como en células y tejidos propios. DC-SIGN requiere de ligandos como Lewis X (Lex) para regular la función inmune de los macrófagos supresores. Esta interacción produce un aumento de interleuquina 10 (IL-10) y una disminución de citoquinas pro inflamatorias, contribuyendo al establecimiento de un ambiente tisular inmuno deprimido que favorece la tolerización de trasplantes . Lex también denominado syalil- Lewis X o CD15 es un glicolípido de superficie que constituye uno de los grupos de antígenos de la sangre más importantes y se acumula en los tejidos durante procesos inflamatorios y cancerígenos. Sabemos que la doble señalización mediante DC-SIGN y TLR4 es indispensable para una producción óptima de IL10. Acorde con ello, sugerimos en el trabajo que la inducción de la tolerancia en trasplantes mediados por macrófagos supresores vía DC-SIGN depende de dicha señalización simultánea con TLR4.

    Explorando el novedoso concepto de la ¿inmunidad entrenada¿ estudiamos una nueva vía para inhibir el rechazo al órgano trasplantado mediante el uso de nano particulas. Nuestro laboratorio ha desarrollado una nano terapia especifica para mTOR (mamalian target of rapamicyn) basada en nano partículas lipoproteicas de alta densidad (HDL) con afinidad especifica por los macrofagos capaces de evitar los cambios fenotípicos asociados con la inmunidad entrenada. Estos cambios fenotípicos se caracterizan por un aumento en la producción de citoquinas y chemoquinas pro-inflamatorias como por ejemplo, TNF-¿, IL-6 e IL-1ß. Inesperadamente observamos que la terapia inhibitoria mTOR con rapamicina (mTORi-HDL) inducía la expresión de CD40 en los macrofagos reguladores. Por ello desarrollamos una segunda terapia con nano particulas basada en el bloqueo de la vía TRAF6 (TRAF6i-HDL) responsable de la señalización CD40- CD40L. Distinto experimentos in vivo mostraron que la administración sistémica de las nano partículas mTORi-HDL combinadas con TRAF6i-HDL favorecían supervivencia prolongada del órgano trasplantado.

  • English

    In previously work, our laboratory characterized a monocyte-derived cells population that accumulated in cardiac allograft during tolerance induction (1).This cells population co-expressed CD11b, colony-stimulating factor (CSF1), CD169 and the lymphocytic antigen surface glycoproteins complex 6, locus C (Ly6C) and locus G(Ly6G). Both Ly6 proteins belong to Gr-1 super-family. Ly6C is expressed in the 50% ofCD8+ T cells, neutrophils and monocytes in bone marrow (BM) and periphery lymphoid organs and it is upregulated by IFN-α, IFN- β e IFN-Ɣ (2). On the contrary, Ly6G is mainly expressed in BM derived granulocytes. The gen array reveals that CD11b+CSF1R+Ly6CloLy6G-CD169+ cells isolated from tolerized allograft are macrophages with an immune suppressive function based on the inhibitory capacity of T cell proliferation and favoring the regulatory T cells (Treg) expansion. Mechanistically we demonstrated that dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin (DC-SIGN,CD209a) is upregulated in CD11b+CSF1R+Ly6CloLy6G-CD169+ cells, which is implicated in suppressive function and many other immune facet (3). Structurally DC-SIGN is a typeII transmembrane protein with an extracellular carbohydrate recognition domain (CRD) with a strong affinity for high mannose (Man), fucose (Fuc) and N-acetylglucosamine(GlcNAc) glycolipids, localized in either pathogens or self-cells and tissues. DC-SIGNbinds to carbohydrates containing Man or Fuc residues, such as Lewis x (Lex) (4) to regulate the immune function in the suppressive macrophages..