Efectos de la inhibición de la molécula cd26/dppiv sobre los mecanismos de tolerancia inmunológica central y periférica en el ratón diabético no obeso

• Autores: Maria Teresa Julian Alagarda
• Directores de la Tesis: Manuel Puig Domingo (dir. tes.), Nuria Alonso Pedrol (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alberto Goday Arno (presid.), Mireia Mora Porta (secret.), Joan Verdaguer Autonell (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Endocrinología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  TDX 
• Resumen

  • La molécula CD26, también conocida con dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV), es una glicoproteína multifuncional transmembrana tipo II con actividad peptidasa intrínseca en su dominio extracelular. Se ha descrito que la inhibición de la molécula CD26 puede prevenir e incluso revertir la diabetes de reciente diagnóstico en el ratón NOD (non obese diabetic). Sin embargo, los mecanismos implicados en este efecto se desconocen. El objetivo de este proyecto de tesis doctoral fue evaluar el efecto del tratamiento con el inhibidor del DPPIV (iDPPIV), MK626, sobre la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), y analizar los mecanismos de tolerancia inmunológica periférica y central potencialmente involucrados en la reducción del ataque autoinmunitario contra la célula β pancreática.

    El iDPPIV MK626 se administró a través de la dieta a un grupo de ratones NOD en una etapa pre-clínica de la diabetes (a las 6-8 semanas de edad), y se comparó con un grupo control de ratones NOD no tratados. Por un lado, se evaluó la incidencia de diabetes en un grupo de ratones NOD seguidos hasta las 30 semanas de vida. Por otro lado, se evaluaron cambios en el infiltrado linfocitario del islote pancreático así como en el porcentaje y fenotipo de las diferentes subpoblaciones periféricas y centrales. Asimismo, se analizó si el iDPPIV inducía modificaciones en la expresión génica del timo a través de tecnología de microarrays, y cambios en la expresión genética de los autoantígenos β pancreáticos y del gen Aire en las células epiteliales tímicas (TECs) mediante qRT- PCR. En general, estos efectos fueron evaluados a las 4 y 6 semanas de tratamiento.

    El tratamiento con el iDPPIV disminuyó la incidencia de diabetes y la insulitis a la semana 6 de tratamiento. No se observaron diferencias en el porcentaje de las diferentes subpoblaciones del compartimento periférico y central entre ratones tratados y controles. El MK626 aumentó la expresión de CD26 en la subpoblación de linfocitos T CD8+ memoria efectora (CD8+EM) del bazo y ganglio pancreático, y en los linfocitos T CD8+ del infiltrado linfocitario pancreático. En estudios in vitro, los linfocitos T CD8+EM mostraron una mayor capacidad proliferativa y de secreción de citoquinas en presencia del MK626, así como un efecto inmunosupresor sobre la activación de la célula T. A nivel central, el tratamiento con MK626 indujo una mayor expresión de genes implicados en la respuesta inmunitaria incluyendo tolerancia central. No se encontraron diferencias en la expresión génica de autoantígenos pancreáticos ni del gen Aire en la TECs.

    En conclusión, la administración del iDPPIV en una etapa pre-clínica previene el desarrollo de DM1 en el modelo de ratón NOD y reduce el infiltrado linfocitario del islote pancreático. Este efecto se asocia a nivel periférico a un aumento de la expresión de CD26 en los linfocitos T CD8+EM. Estudios in vitro sugieren un papel inmunoregulador de esta subpoblación, y podría estar implicada en la protección del ataque autoinmunitario contra la célula β pancreática observada al administrar el MK626. Asimismo, el iDPPIV MK626 altera la expresión de genes relacionados con el sistema inmunitario en el timo y podría contribuir a la prevención de la DM1 en el ratón NOD