Resumen de Notch signalling in intestinal homeostasis and cancer: orchestrator of stemness
Las vías de señalización de Wnt/β-catenina y de Notch cooperan en la regulación transcripcional de varios genes específicamente en las células madre / progenitoras del epitelio intestinal. Hemos caracterizado la funcionalidad de Bmi1 en este contexto y demostrado que contribuye a la capacidad de auto-renovación de las células madre intestinales. Postulamos que lleva a cabo esta función mediante la regulación de su diana clásica, Cdkn2a, pero probablemente también llevando a cabo funciones alternativas ayudando a la reparación del daño en el ADN. Sin embargo, existe otro nivel de cooperación entre las vías de señalización de Wnt/β-catenina y de Notch en el contexto del cáncer colorectal. Aquí, la β-catenina asociada al tumor es capaz de inducir la transcripción de Jagged1 (Jag1), resultando en la activación de la vía de Notch. También hemos investigado cuál es la contribución a la iniciación tumoral de la activación de Notch mediada por Jag1 epitelial. Encontramos que delecionando Jag1 específicamente en el epitelio intestinal se reducía la formación tumoral en el modelo animal ApcMin/+, probablemente debido a una pérdida de las características de célula madre. La deleción de Jag1 en esferoides previamente formados abroga la expresión de genes de célula madre y la proliferación, llevando al colapso de los esferoides. Jag1 es dispensable para las células madre normales, que dependen de los ligandos de Notch Dll1/4 para su supervivencia. En conjunto, estos resultados abren un nuevo camino a las terapias personalizadas en el tratamiento del cáncer colorectal, presumiblemente mediante la inhibición de Notch a partir de ligandos específicos.
