Orexin receptors as therapeutic targets for addiction and anxiety disorders
- Autores: África Flores de los Heros
- Directores de la Tesis: Fernando Berrendero Diaz (dir. tes.), Rafael Maldonado López (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Fernández Ruiz (presid.), Ester Aso Perez (secret.), Daniela Parolaro (voc.)
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN La orexina-A y la orexina-B (también conocidas como hipocretina-1 e hipocretina-2) son dos neuropéptidos expresados exclusivamente por una pequeña población de neuronas localizadas en el área hipotalámica lateral (Sakurai et al, 1998; De Lecea et al, 1998). Estos neuromoduladores se relacionaron inicialmente con la regulación de la alimentación y la promoción de la vigilia (Sakurai, 2014). Sin embargo, actualmente se sabe que también participan en otros procesos comportamentales y fisiológicos, especialmente bajo circunstancias altamente motivacionales o emocionales, tales como la presencia de recompensas o la exposición a ciertas amenazas (Mahler et al, 2014). Crecientes hallazgos indican que las orexinas podrían estar involucradas en un procesamiento inadecuado de estas situaciones, destacando su posible contribución en ciertos trastornos neuropsiquiátricos como la adicción a drogas y los trastornos de ansiedad (Chen et al, 2015).
OBJETIVOS Mediante el uso de estudios comportamentales y bioquímicos, la presente tesis analiza el papel de las orexinas en dos aspectos fundamentales para los mencionados trastornos: en primer lugar, en los efectos farmacológicos y reforzantes de los cannabinoides, los cuales constituyen los principales factores en fases iniciales en el desarrollo de la adicción a cannabis (Panililo et al, 2015); y en segundo lugar, en el procesamiento de recuerdos aversivos, un componente fundamental en los trastornos de ansiedad que cursan con una retención anormal del miedo, como el estrés post-traumático y las fobias (Farb and Ratner, 2014).
RESULTADOS En el modelo de auto-administración intravenosa operante del cannabinoide sintético WIN55,212-2 en ratón, se observó que los efectos reforzantes inducidos por el cannabinoide están regulados a través del receptor-1 de orexina. Estudios de inmunofluorescencia indicaron que la búsqueda de dicha droga requiere el reclutamiento de las neuronas de orexina, las cuales controlan sus efectos reforzantes probablemente a través de un mecanismo dopamina-dependiente, como se demostró mediante microdiálisis in vivo.
En cambio, las orexinas contribuyen a los efectos hipotérmicos, antinociceptivos y ansiolíticos del Δ9-tetrahidrocannabinol a través del receptor-2 de orexina, según revelaron los tests de la placa caliente y el laberinto elevado en cruz.
Por otro lado, mediante el uso del paradigma de condicionamiento al miedo, tanto contextual como auditivo, se confirmó el papel de ambos receptores de orexina en la consolidación del recuerdo del miedo que había sido recientemente desvelado (Soya et al, 2013; Sears et al, 2013). También se estableció que las orexinas, a través del receptor-1 de orexina, impiden una extinción adecuada de los recuerdos aversivos. Mediante estudios de inmunofluorescencia y el empleo de retrotrazadores se observó que el efecto facilitador del bloqueo del receptor-1 de orexina es debido posiblemente a la modulación de la activación de una subpoblación de neuronas de la amígdala que recluta a la corteza prefrontal infralímbica (Senn et al, 2014), ambas áreas implicadas en la extinción del miedo condicionado. Finalmente, se observó que la vía de la proteína kinasa C y la biosíntesis del endocannabinoide 2-araquinodilglicerol contribuyen a la resistencia a la extinción inducida por orexinas.
CONCLUSIÓN Los hallazgos de la presente tesis revelan el potencial terapéutico del bloqueo del receptor-1 de orexina como nueva diana para prevenir la adicción a cannabis, así como para aliviar la retención anormal del miedo presente en trastornos de ansiedad tales como el trastorno de estrés postraumático y las fobias.
Chen Q, de Lecea L, Hu Z, Gao D (2015). The hypocretin/orexin system: an increasingly important role in neuropsychiatry. Med Res Rev 35: 152–97.
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