Hemodynamic alterations at the blood-brain barrier and optimization of renal denervation treatment to prevent vascular impairment
- Autores: Fernando García Polite
- Directores de la Tesis: Mercedes Balcells Camps (dir. tes.), José Javier Molins Vara (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Ramon Llull ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Salvador Borrós Gómez (presid.), Magda Faijes Simona (secret.), Pedro Melgar Lesmes (voc.), Cristina Ramo Tello (voc.), Angel Javier Ois Santiago (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química e Ingeniería Química por la Universidad Ramón Llull
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Las células endoteliales microvasculares cerebrales de la Barrera Hematoencefálica exhiben un fenotipo protector que está altamente inducido por estímulos bioquímicos y biomecánicos. Entre ellos, la tensión cortante es una fuerza mecánica provocada por la circulación que intensifica la unión celular y limita el transporte a nivel capilar. Distintos estudios han probado que los patrones de flujo anormales reducen las propiedades funcionales del endotelio macrovascular. Las alteraciones hemodinámicas y estructurales, como la hipertensión o la rigidez arterial, son algunos ejemplos de condiciones vasculares que aumentan la tensión cortante y la pulsatilidad, las cuales alcanzan y afectan aguas abajo en la unidad neurovascular. Otros estudios clínicos muestran que dichas alteraciones son relevantes en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como algunos tipos de demencia y esclerosis múltiple. En este trabajo, se han evaluado los efectos del aumento de la tensión cortante y la pulsatilidad a nivel celular en la Barrera Hematoencefálica como interfaz entre el sistema vascular y cerebral.
Se ha diseñado y caracterizado un modelo in vitro dinámico de la Barrera Hematoencefálica para permitir el cultivo de células endoteliales microvasculares y exponerlas a tensión cortante y a factores solubles producidos por células vecinas en cocultivo. Se han expuesto células endoteliales microvasculares cerebrales humanas a patrones de flujo fisiológicos y patológicos. El rango fisiológico aumentó la expresión de los marcadores de unión estrecha Zonula Occludens 1 y Claudina 5. Tanto la tensión cortante elevada como la pulsatilidad disminuyeron la expresión de dichos marcadores a niveles basales y alteraron la morfología de las uniones estrechas y la actividad del transportador activo P glicoproteína. Además, se expusieron células a tensión cortante alterada seguida por condiciones fisiológicas y se observó una recuperación reversible de la expresión de marcadores de unión estrecha. También se constató que las condiciones hemodinámicas que alteran el fenotipo de barrera correlacionaron con vías de señalización relacionadas con las uniones estrechas. Estos hallazgos sugieren que, en caso de restauración de las condiciones de flujo, las propiedades funcionales de la Barrera Hematoencefálica podrían recuperarse. Evidencias recientes de los efectos de la denervación renal para el tratamiento de la hipertensión y de marcadores de Barrera Hematoencefálica hacen de esta tecnología un candidato apto para la restauración de la hemodinámica cerebrovascular.
La denervación renal es una tecnología novedosa para el tratamiento de la hipertensión resistente que se basa en la ablación de los nervios simpáticos alrededor de las arterias renales. Aunque se ha demostrado su seguridad, los resultados de eficacia obtenidos en estudios clínicos son aún poco concluyentes. El entendimiento de la microanatomía arterial es esencial para predecir futuros resultados de eficacia. Se ha realizado un estudio in vivo para evaluar la distribución de nervios y ganglios linfáticos alrededor de arterias renales y el efecto de tratamientos de denervación sencillos y dobles. Se identificaron las regiones distales de la arteria renal como localizaciones óptimas para el tratamiento ya que estas presentaron mayor densidad de nervios cercanos a la pared arterial y la menor área de ganglios linfáticos. El tratamiento doble incrementó el arco circunferencial afectado en las arterias renales y por lo tanto presenta una mayor probabilidad para incrementar la eficacia.
Los patrones de tensión cortante anormales, inherentes a enfermedades vasculares sistémicas, conducen al deterioro de la Barrera Hematoencefálica. Éste puede corregirse mediante intervenciones hemodinámicas. La denervación renal es un tratamiento con potencial que necesita una mayor caracterización para poder correlacionar sus efectos en la presión sanguínea y las propiedades funcionales de la Barrera Hematoencefálica.
