The unresolved problems of peptide metabolism. Software-aided approach designed to analyze and predict cleavage sites for natural and synthetic peptides

• Autores: Tatiana Radchenko
• Directores de la Tesis: Ismael Zamora Rico (dir. tes.), Manuel Pastor Maeso (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Kevin Bateman (presid.), Jordi Quintana Ruíz (secret.), Jimena Fernández Carneado (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
• Materias:
  • Química
    • Química analítica
      • Espectroscopia de masas
  • Ciencias de la vida
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • El trabajo realizado durante la presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de un sistema para la predicción del sitio de catabolismo de péptidos. El objetivo fundamental del mismo es el encontrar patrones de especificad para el sitio de metabolismo producidos por proteasas considerando diversas fuentes de datos (desarrolladas experimentalmente internamente por el usuario o publicadas en base de datos externas), sin limitaciones en la estructura de los péptidos (lineal/cíclicos, con aminoácidos naturales o no) y que sean capaces de considar varias condiciones experimentales (incubaciones con proteasas individualmente o en matrices complejas como plasma) En un primer paso, se implementó un nuevo algoritmo para poder guardar la información de manera sistemática independientemente de la fuente en una base de datos que considera la estructura química, WebMetabase. De esta manera se pueden realizar búsquedas sub-estructurales o de basadas en similitud sub-estructural. La principal ventaja de la estrategia seguida es que permite combinar datos de diversas fuentes y por lo tanto puede ser actualizada con nuevos datos sin ningún tipo de limitación. Además, al guardar la estructura de los péptidos como estructuras químicas y no tan solo como secuencias de monómeros, es posible procesar compuestos cíclicos de cualquier tipo. En este procedimiento cada aminoácido se caracteriza mediante una serie de propiedades fisicoquímicas y farmacofóricas, de tal manera que no existe limitaciones a la hora de comparar aquellos monómeros de procedencia natural o de síntesis. En un segundo paso, se ha desarrollado y aplicado a la base de datos antes mencionada un análisis de frecuencias que permite definir las propiedades fisicoquímicas y/o farmacofóricas de los residuos que participan en los enlaces amíSdicos metabólicamente lábiles sobre cualquier proteasa o medio de incubación.

    Por último, se han construido modelos predictivos que proporcionan la probabilidad (frecuencia) de que un enlace sea objeto de reacciones metabólicas de hidrólisis. Estos modelos se han derivado a partir de conjuntos de aminoácidos caracterizados con los descriptores moleculares ya mencionados y que tienen asociados la frecuencia obtenida del análisis anterior. De esta manera, la capacidad predictiva no se encuentra limitada a la estructura de los aminoácidos naturales como ocurre con alguno de los programas que se consideran más avanzados en la actualidad, como, por ejemplo, PeptideCutter. Múltiples modelos se han obtenidos a partir de conjuntos de datos exportados de la base de datos MEROPS. Estos modelos presentan una capacidad predictiva comparable con herramientas de acceso público como por ejemplo PROSPERous, pero sin sus limitaciones en cuanto a fuente de información ni estructura de los péptidos tratados.