Resumen de Bases moleculares del deficit congenito de ornitina transcarbamilasa
El deficit de ornitina transcarbamilasa esta ligado al cromosoma X y es el más frecuente de los deficits del ciclo de la urea. En esta Tesis se identifican 32 mutaciones distintas en el gen de la ornitina transcarbamilasa,22 de nuevo descripción, en 35 familias de un total de 49 analizadas en la que uno de sus miembros habia sido diagnósticado clinicamente de deficit de OTC. Esencialmente cada familia presentó su propia mutación lo que subraya el carácter "privado" de las mutaciones en éste déficit. Del estudio del impacto de las mutaciones de sigue que la mayoría producen una disminución de la cantidad de proteína enzimática. En los casos en los que no se identificó la mutación mediante procedimientos estandar se realizaron analisis adicionales que incluyeron la herencia de los polimorfismos intrasgénicos, de los que se describe uno informativo nuevo y se establecen 4 haplotipos; el analisis por PCR largo de todo el gen de la OTC y la herencia de microsatélites, con el que se identificó una deleción de todo el gen. El estudio del valor del diagnostico mutacional comparado con criterios clínicos y bioquímicos subraya la alta sensibilidad del estudio genético. De las mutaciones un es una deleción del gen, dos son microdeleciones, tres introducen codones de parada, cuatro causan errores de "splicing", una elimina el codón de inicio y otra el de término y 21 son de cambio de aminoácido. De algunas de estas mutaciones se han realizado estudios estructura-función que demostraron la no interferencia de dos mutaciones con el procesamiento mitocondrial de la proteina y demostraron mediante expresión en E coli con estudio de la solubilidad y análisis de la actividad enzimática y parámetros cinéticos que una de las mutaciones es un polimorfismo sin consecuencias clínicas y las cinco restantes analizadas son mutaciones patogénicas que en su caso impiden la expresión, y en el resto disminuyen la solubilidad de la prote
