Regulación del metabolismo y la maduración cardiaca por el sistema de respuesta a hipoxia VHL/HIF1 durante el desarrollo embrionario
- Autores: Iván Menéndez Montes
- Directores de la Tesis: Silvia Martín Puig (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Número de páginas: 180
- Tribunal Calificador de la Tesis: José López Barneo (presid.), María Monsalve Pérez (secret.), Julián Aragonés López (voc.), Nadia Mercader Huber (voc.), Miguel Torres Sánchez (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El desarrollo y maduración cardiacos son procesos complejos que incluyen cambios en el metabolismo de los cardiomiocitos para asegurar la producción suficiente de ATP requerida para una contracción eficaz tras el nacimiento. Se ha descrito anteriormente que la formación del corazón transcurre a bajas concentraciones de oxígeno (hipoxia) y que los Factores Inducibles por Hipoxia (HIFs) juegan un papel importante en el desarrollo del sistema cardiovascular. Sin embargo, existe gran controversia en el campo sobre los procesos de la cardiogénesis regulados por hipoxia y se desconocen los mecanismos moleculares que conectan la señalización de HIF con la correcta formación y función cardiaca.
En esta Tesis Doctoral se ha determinado que existe una distribución dinámica y heterogénea de la subunidad alfa de HIF1 en el miocardio embrionario, que se correlaciona con diferentes programas metabólicos. En etapas tempranas del desarrollo existe una expresión homogénea de HIF1α en todo el miocardio, que progresivamente se va restringiendo al miocardio compacto (MC) y queda prácticamente excluida de las trabéculas en etapas centrales de la cardiogénesis (E12.5). Esta heterogeneidad en la distribución de HIF1 está asociada al establecimiento de dos compartimentos metabólicos, con un programa glucolítico en el MC frente a un enriquecimiento en el contenido y actividad mitocondrial en las trabéculas. A E14.5 los niveles de HIF1α se reducen dramáticamente en el MC coincidiendo con un cambio en el programa metabólico del mismo, que pasa de glucolítico a oxidativo.
La deleción de Vhl, principal regulador negativo de la ruta de hipoxia, en progenitores cardiacos NKX2.5+ previene la bajada en los niveles de HIF1 en el MC y resulta en su expresión ectópica en las trabéculas, causando la pérdida de los compartimentos metabólicos, un incremento del programa glucolítico y una marcada disminución del contenido y actividad mitocondrial. Estas alteraciones metabólicas están asociadas a un severo adelgazamiento del MC, expresión reducida de genes de contracción y conducción y disfunción cardiaca. Además, la deleción simultánea de Hif1a y Vhl rescata el fenotipo metabólico y los defectos estructurales observados en el mutante simple de Vhl, pero no la letalidad embrionaria, apuntando a nuevas funciones de VHL independientes de HIF1 durante la cardiogénesis. Por otro lado, los mutantes simples para Hif1a en progenitores NKX2.5+ sufren una patente inhibición de la vía glucolítica, pero presentan adaptaciones metabólicas que incluyen un desarrollo precoz de la red mitocondrial a E12.5 y cambios de expresión génica compatibles con un incremento en el catabolismo de aminoácidos, siendo viables y no mostrando alteraciones morfológicas ni funcionales del corazón.
En conjunto, estos resultados revelan una nueva conexión entre el metabolismo y la maduración de los cardiomiocitos y establecen la importancia del eje VHL/HIF en la regulación de la bioenergética cardiaca durante la formación del corazón de mamíferos.
